L'inflammation du corps peut expliquer la dépression dans le cerveau

Un Américain sur cinq connaîtra un trouble dépressif majeur au cours de sa vie, et beaucoup ne trouveront pas de soulagement avec les thérapies actuelles. Mais maintenant, les chercheurs ont identifié une source inattendue du problème : l'inflammation.

L'inflammation dans le corps peut déclencher ou exacerber la dépression dans le cerveau de certains patients. Et les données des essais cliniques suggèrent que le ciblage et le traitement de l'inflammation peuvent être un moyen de fournir des soins plus précis.

Les résultats ont le potentiel de révolutionner les soins médicaux pour la dépression, une maladie souvent incurable qui ne répond pas toujours aux traitements médicamenteux conventionnels. Alors que les traitements médicamenteux actuels ciblent certains neurotransmetteurs, la nouvelle recherche suggère que chez certains patients, les comportements dépressifs peuvent être alimentés par le processus inflammatoire.

Il semble que les agents inflammatoires dans le sang puissent briser la barrière entre le corps et le cerveau, provoquant une neuroinflammation et altérant les principaux circuits neuronaux, selon les chercheurs. Chez les personnes à risque de dépression, l'inflammation peut être un déclencheur du trouble.

La recherche suggère que seul un sous-ensemble de patients déprimés - environ 30% - ont une inflammation élevée, qui est également associée à de mauvaises réponses aux antidépresseurs. Ce sous-groupe inflammatoire peut être une clé pour analyser les différences dans les mécanismes sous-jacents de la dépression et personnaliser le traitement.

"L'activation de ces voies inflammatoires dans le corps et le cerveau est l'un des moyens par lesquels les symptômes dépressifs peuvent être produits", a déclaré Charles Raison, professeur de psychologie humaine, d'écologie humaine et de psychiatrie à l'Université du Wisconsin à Madison.

La dépression est elle-même un facteur de risque pour plusieurs autres maladies et troubles, notamment l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires, les troubles respiratoires chroniques et l'arthrite. La dépression est la principale cause de suicide, qui est l'une des principales causes de décès aux États-Unis.

La dépression d'une personne n'est pas nécessairement la même que celle d'une autre. "Ce n'est pas que la dépression soit une sorte de trouble générique qui est le même pour tout le monde", a déclaré Andrew Miller, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l'Emory University School of Medicine. "C'est assez différent selon qui c'est et ce qu'ils vivent."

À partir des neuf critères de symptômes - humeur dépressive, diminution du plaisir, changement de poids, changement de sommeil, léthargie, sentiment d'inutilité, problèmes d'attention, troubles psychomoteurs ou idées suicidaires - il existe 227 combinaisons possibles pour être diagnostiqué avec un trouble dépressif majeur, bien que certaines combinaisons soient plus commun que les autres. Pour de nombreuses personnes, il est difficile de trouver un traitement efficace.

Les antidépresseurs, un traitement standard pour la plupart des troubles dépressifs, sont conçus pour moduler la transmission de certains neurotransmetteurs - la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline - mais seulement environ 30 % des patients entrent en rémission après les traitements. Alors que beaucoup d'autres peuvent trouver un soulagement partiel des antidépresseurs avec une thérapie comportementale, on estime que 50 % des patients déprimés sont mal traités et 30 % sont résistants aux traitements actuels.

De nouveaux traitements tels que la kétamine aident certaines personnes, mais ont leurs propres problèmes et effets secondaires.

L'inflammation est la réponse produite par le système immunitaire pour protéger le corps contre les agents pathogènes, les blessures et les toxines. Mais l'inflammation chronique, qui peut être causée par le stress, une mauvaise alimentation, un mode de vie malsain ou des maladies auto-immunes, peut endommager les cellules et les organes et augmenter le risque de nombreux problèmes de santé.

Un certain nombre d'études montrent que les patients déprimés ont tendance à avoir une inflammation accrue par rapport aux sujets non déprimés, y compris plus de cytokines inflammatoires et de protéine C-réactive - qui est produite par le foie en réponse à l'inflammation - circulant dans le sang. Les patients atteints de maladies auto-immunes ont des taux anormalement élevés de dépression. Et des échantillons de cerveau post-mortem de personnes décédées par suicide ont montré une plus grande activation des cellules immunitaires du cerveau, qui libèrent des agents inflammatoires.

Fondamentalement, les médicaments pro-inflammatoires peuvent inciter les gens à devenir déprimés, ce qui suggère un lien de causalité. Dans une étude fondamentale publiée dans le New England Journal of Medicine, Miller et ses collègues ont mené une étude en double aveugle sur 40 patients cancéreux sous traitement à l'interféron-alpha, une cytokine inflammatoire.

Bien qu'aucun des patients ne souffrait de dépression au départ, l'agent inflammatoire a eu un effet frappant : beaucoup sont devenus déprimés, une découverte qui a été constamment reproduite.

"Les patients reconnaissent à peu près immédiatement que, 'Hé, tu m'as donné quelque chose, et maintenant je me sens comme ça. Je ne sais pas pourquoi je me sens comme ça'", a déclaré Miller.

D'un point de vue évolutif, l'inflammation peut être un moyen pour le système immunitaire de communiquer avec le cerveau, a déclaré Miller. Lorsque des animaux étaient blessés ou combattaient une infection, le cerveau et le système immunitaire travaillaient de concert pour arrêter les activités de l'animal afin de permettre une récupération plus rapide.

Mais pour les humains d'aujourd'hui, vivant dans des environnements plus hygiéniques et avec des sources d'inflammation relativement nouvelles - aliments malsains, modes de vie sédentaires - cette réponse immunitaire peut être moins adaptative car l'inflammation est moins susceptible d'être le résultat d'une infection ou d'une blessure.

"Maintenant, nous vivons dans un environnement où nous ne sommes pas très actifs physiquement, nous mangeons une tonne de glucides, nous sommes en surpoids dans l'ensemble, et cela nous tue", a déclaré Miller. "L'inflammation nous tue. Et l'une des façons dont elle nous tue est d'affecter le cerveau."

Mais comment l'inflammation influence la dépression est complexe. L'inflammation peut être une anhédonie croissante ou le symptôme dépressif d'un plaisir réduit. Il peut également jouer un rôle dans le ralentissement psychomoteur ou le ralentissement de la pensée et du mouvement.

Les personnes recevant des agents pro-inflammatoires tels que l'interféron-alpha avaient des réponses atténuées dans les zones cérébrales associées à la récompense, telles que le striatum ventral. L'inflammation semble également diminuer la libération de dopamine, un neurotransmetteur impliqué dans la récompense et le mouvement.

Dans le même temps, l'inflammation réduit les connexions fonctionnelles entre le striatum ventral et le cortex préfrontal, qui sont des parties importantes des circuits de récompense du cerveau.

Une inflammation prolongée et élevée peut entraîner une barrière hémato-encéphalique plus étanche, qui protège normalement le cerveau délicat des molécules potentiellement nocives dans le sang. Mais lorsqu'une inflammation chronique est présente, les cellules immunitaires du sang se collent aux vaisseaux sanguins de la barrière, où elles libèrent constamment des molécules inflammatoires. Ceux-ci peuvent activer les cellules immunitaires spécialisées du cerveau de l'autre côté de la barrière, appelées microglies, pour libérer leurs propres agents inflammatoires et provoquer une neuroinflammation.

"Cela va fragiliser la barrière hémato-encéphalique", a déclaré Caroline Ménard, professeure adjointe de psychiatrie et de neurosciences à l'Université Laval et au CERVO Brain Research. "Alors finalement, vous aurez quelques petits trous dans la barrière hémato-encéphalique du cerveau. Et cela permettra à l'inflammation de passer du sang au cerveau, et cela finira par changer les neurones et toutes les cellules qui créent le comportement et qui nous sommes."

Ménard et ses collègues ont découvert, dans une étude sur des souris, que le stress chronique et l'inflammation provoquaient des fuites de la barrière hémato-encéphalique dans des zones spécifiques impliquées dans la dépression, telles que le noyau accumbens, une structure clé du striatum ventral. Lorsque les chercheurs ont examiné le noyau accumbens dans le tissu cérébral post-mortem de patients masculins déprimés dans une étude de 2020, ils ont trouvé des changements moléculaires similaires dans la barrière hémato-encéphalique.

Fait intéressant, il existe des différences entre les sexes dans la façon dont l'inflammation affecte la barrière hémato-encéphalique. Lorsque les chercheurs ont mené des expériences similaires sur des souris femelles dans une étude de 2022, ils ont découvert que le stress social chronique provoquait une fuite de la barrière hémato-encéphalique dans une autre partie du cerveau – le cortex préfrontal, un centre lié à l'humeur. Le tissu cérébral post-mortem de femmes déprimées présentait des altérations vasculaires similaires dans la barrière hémato-encéphalique près du cortex préfrontal.

Ces résultats suggèrent un mécanisme possible expliquant comment l'inflammation, un processus global, pourrait affecter certaines parties du cerveau liées à la dépression, telles que le striatum ventral et le cortex préfrontal, plus que d'autres : une barrière hémato-encéphalique qui fuit pourrait provoquer des changements neuro-inflammatoires. aux neurones voisins dans le circuit de récompense.

L'implication coordonnée des systèmes immunitaire, vasculaire et nerveux souligne également que la dépression est un problème global qui nécessite une approche globale pour le résoudre.

"Je pense que nous devons sortir des sentiers battus, c'est-à-dire le cerveau et les neurones", a déclaré Ménard. "Quand vous êtes stressé, vous le ressentez dans tout votre corps, vous ne le ressentez pas seulement dans votre cerveau."

Si l'inflammation peut induire ou exacerber la dépression et ses symptômes, la réduction de l'inflammation pourrait apporter un soulagement.

Même si l'inflammation est un modificateur de la maladie plutôt que la cause du problème, "vous devez en prendre soin afin que vous puissiez faire fonctionner votre thérapeutique pour restaurer vos circuits et ce qui se passe dans l'esprit", a déclaré Eleonore Beurel. , professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à la Miller School of Medicine de l'Université de Miami.

Les médicaments anti-inflammatoires, utilisés seuls ou en association avec un antidépresseur standard, peuvent aider certains patients déprimés. Une méta-analyse de 2019 portant sur près de 10 000 patients issus de 36 essais cliniques randomisés a révélé que différents agents anti-inflammatoires, notamment les AINS, les inhibiteurs de cytokines et les statines, pouvaient améliorer les symptômes dépressifs.

Mais certains grands essais cliniques récents testant des médicaments anti-inflammatoires n'ont trouvé aucun impact notable sur les patients déprimés.

Une partie du problème est que les traitements anti-inflammatoires ne devraient cibler que les patients présentant une inflammation élevée – et ne pas être utilisés comme une approche unique, car la dépression est si hétérogène. La plupart des essais cliniques ne sont pas conçus pour comparer les niveaux d'inflammation des patients, mais des analyses effectuées après coup suggèrent que les anti-inflammatoires ont le plus grand effet sur les patients déprimés souffrant d'inflammation, a déclaré Miller. Par exemple, un premier essai contrôlé randomisé mené par Miller et Raison a révélé que l'administration d'un inhibiteur de cytokines à des patients dépressifs résistants au traitement n'aidait que ceux présentant une inflammation élevée.

Les futurs essais de recherche doivent tenir compte de l'hétérogénéité des patients et de leurs différentes saveurs de dépression ainsi que de leurs profils inflammatoires. Faire des mesures plus précises de symptômes particuliers touchés par l'inflammation, tels que l'anhédonie et le ralentissement psychosomatique, peut également démêler les effets subtils de différents traitements.

"Nous sommes arrivés au point de basculement", a déclaré Miller. "Et nous en savons assez à ce stade pour commencer à cibler le système immunitaire et ses effets en aval sur le cerveau pour traiter la dépression. Nous y sommes."

Les experts ont convenu que les gens ne devraient pas prendre d'anti-inflammatoires sans en parler avec leur fournisseur de soins de santé. Votre médecin peut prescrire un test sanguin de protéine C-réactive pour mesurer votre niveau d'inflammation.

"Il y a tellement de patients qui ne répondent pas aux antidépresseurs", a déclaré Ole Köhler-Forsberg, médecin et professeur agrégé de psychiatrie à l'Université d'Aarhus qui a administré des anti-inflammatoires à ses patients en plus des antidépresseurs. "Il y a donc la question de savoir comment pouvons-nous améliorer les résultats individuels." Adapter le traitement à chaque individu sur une base holistique peut apporter certains avantages.

Plus de tests cliniques pour les marqueurs inflammatoires peuvent être un moyen de différencier l'efficacité du traitement antidépresseur. S'il est confirmé, ce serait "le premier véritable biomarqueur en psychiatrie", a déclaré Raison. "Je veux dire, nous recherchons des biomarqueurs depuis 50 ans et n'avons eu aucune chance. Et c'est ironique que ce ne soit pas un produit chimique du cerveau."

En attendant, "vous tirez beaucoup plus parti des changements de style de vie que vous ne le feriez avec des suppléments ou tout autre médicament en vente libre à ce stade", a déclaré Miller. Ceux-ci inclus:

Faire des changements de style de vie peut être difficile pour les patients gravement déprimés, a déclaré Köhler-Forsberg, mais cela pourrait aider à renforcer la résilience et à prévenir les rechutes lorsqu'ils s'améliorent et ont l'énergie nécessaire pour effectuer ces changements.

"Essayer de réduire les éléments comportementaux qui favorisent l'inflammation chronique est probablement une décision intelligente si l'on veut réduire sa dépression", a déclaré Raison.

Vous avez une question sur le comportement humain ou les neurosciences ? Envoyez un e-mail à [email protected] et nous y répondrons peut-être dans une prochaine chronique.

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