Cap snatch prevention : une nouvelle approche pour lutter contre les virus de la grippe

Transduction du signal et thérapie ciblée volume 8, numéro d'article : 193 (2023) Citer cet article

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Une étude récente publiée dans Science1 par Tsukamoto et ses collègues montre qu'un dérivé de la tubercidine, un produit naturel de Streptomyces, inhibe sélectivement les virus de la grippe A et B (IAV et IBV, respectivement). Le composé cible l'ARN méthyltransférase hôte MTr1 et empêche ainsi le "cap snatching" viral (Fig. 1). Ces résultats peuvent aider à développer de nouveaux médicaments qui ciblent les facteurs de dépendance à l'hôte viral et sont donc moins susceptibles d'induire une résistance virale.

L'inhibiteur de MTr1 TFTM empêche l'IAV et l'IBV cap-snatching et limite ainsi la réplication virale. Les ARNm 5'cap0 de l'hôte sont maturés en ARNm cap1 par l'ARNm cellulaire spécifique de Cap (nucléoside-2'-O-)-méthyltransférase 1 (MTr1). Le complexe polymérase virale IAV/IBV PB2/PA/PB1 reconnaît sélectivement les structures cap1 modifiées par MTr1, les clive de l'ARNm cellulaire et les utilise comme amorces pour la synthèse d'ARNm viraux ("cap-snatching"). Les ARNm viraux camouflés sont ensuite facilement traduits en protéines virales pour favoriser éventuellement la descendance virale. La trifluorométhyl-tubéricine (TFMT) inhibe MTr1 et empêche ainsi le cap-snatching par l'IAV et l'IBV et inhibe la réplication virale

La grippe reste une menace mondiale pour la santé qui touche des millions de personnes et cause des centaines de milliers de décès chaque année. Malgré une surveillance continue, il est impossible de prédire quelles souches de virus zoonotiques pourraient émerger et l'efficacité du vaccin dans la prévention de la maladie n'est généralement que d'environ 40 à 60 %. Des médicaments ciblant la neuraminidase virale (NA) ou le canal ionique (M2) ont été approuvés pour une utilisation clinique.2 Cependant, les virus de la grippe évoluent rapidement (dérive antigénique)2 et de nombreuses souches circulantes d'IAV et d'IBV sont résistantes aux agents thérapeutiques existants. Par conséquent, il existe un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la grippe. De plus, la co-infection d'oiseaux, de porcs ou d'humains infectés par différentes souches d'IAV peut entraîner des réassortiments de gènes (transfert antigénique) conduisant à l'émergence de nouvelles souches virales résistantes aux mesures prophylactiques et thérapeutiques existantes. Bien que le déplacement antigénique soit rare, son impact peut être dévastateur, comme on l'a vu lors de la pandémie de grippe espagnole de 1918. Il est important de noter que les thérapeutiques ciblant les facteurs cellulaires critiques pour la réplication virale sont moins sujettes à la résistance virale.3

Les ARNm cellulaires sont initialement coiffés en 5'terminal par la 7-méthylguanosine ou la 2,2,7-triméthyl-guanosine (cap0), puis méthylés au niveau du premier nucléotide par l'hôte cellulaire 2′-O-ribose méthyltransférase 1 (MTr1), ce qui donne le structure cap1 mature. Cela garantit la reconnaissance par le ribosome, stabilise l'ARNm et empêche la reconnaissance par les capteurs immunitaires innés. Les virus réussis imitent la structure cap1 mature sur leurs ARNm viraux pour éviter l'activation immunitaire et assurer une réplication efficace. Certains virus codent leurs propres méthyltransférases pour modifier la 5'cap. En revanche, les virus Bunya et Orthomyxovirus, y compris les virus de la grippe, "volent" la structure cap1 mature des ARNm de la cellule hôte (Fig. 1).4 'cap1 et utilise l'ARN 5'cap1 extrait comme amorce pour l'ARNm viral naissant. Il convient de noter que la sous-unité PB2 de la polymérase IAV a déjà été reconnue comme une cible médicamenteuse prometteuse.5 Cependant, aucun inhibiteur de l'enzyme cellulaire MTr1 n'a été signalé.

Pour évaluer si MTr1 peut être exploité dans des approches anti-grippales ciblant l'hôte, Tsukamoto et ses collègues ont d'abord généré des lignées cellulaires dépourvues d'expression de MTr1. MTr1. Notamment, seul l'ARNm viral, mais pas l'expression de l'ARNm cellulaire, était altéré. MTr1 KO a restreint diverses souches d'IAV et d'IBV, mais a eu peu ou pas d'effet sur d'autres virus cap-snatching, comme les virus Influenza D ou Bunyaviridae. Après un criblage in silico de 5597 composés et des études d'amarrage moléculaire utilisant la structure cristalline MTr1 (PDB ID : 4N49), ils ont identifié la tubercidine, un analogue naturel de l'adénosine de Streptomyces, comme partenaire de liaison putatif. Des expériences in vitro ont confirmé que la tubercidine inhibe MTr1 par interaction avec sa poche de liaison S-adénosyl-L-méthionine. Puisque la tubercidine est cytotoxique, les auteurs ont réalisé une élégante série d'expériences utilisant plus de 100 composés apparentés à la tubercidine pour identifier la trifluorométhyl-tuberculidine (TFMT) comme un agent antiviral efficace qui cible MTr1 sans toxicité in vitro apparente.

Les auteurs montrent que le TFMT inhibe la réplication de différentes souches d'IAV et d'IBV, y compris les souches saisonnières, dans les cellules pulmonaires bronchiques humaines primaires in vitro et protège les explants pulmonaires humains ex vivo contre l'infection et la pathologie induite par le virus. Bien que le TFMT ait été moins efficace dans une lignée cellulaire de souris par rapport aux cellules humaines (IC50 7,7 µM contre 0,3 µM), il a quand même empêché la perte de poids induite par l'infection par l'IAV chez la souris et réduit les niveaux de réplication virale in vivo.

L'inhibition de MTr1 par le traitement TFMT peut augmenter les niveaux d'ARN cap0 immatures connus pour être détectés par RIG-I pour induire des réponses IFN antivirales. Ainsi, le traitement TFMT peut inhiber les virus de la grippe en induisant des facteurs antiviraux innés. Cependant, dans une série d'expériences impliquant l'inhibition pharmacologique de la signalisation immunitaire innée et le KO génétique des capteurs, Tsukamoto et ses collègues ont démontré que le TFMT inhibe la réplication virale directement en affectant son activité de capture de capuchon et non par modulation immunitaire. En utilisant la modélisation structurelle, ils montrent que l'absence du groupe méthyle supplémentaire dans cap1 attaché par MTr1 empêcherait la liaison à PB2. Il convient de noter que l'épuisement des méthyltransférases alternatives n'affecte pas la réplication de l'IAV ou de l'IBV. Ainsi, le cap-snatching d'IAV et d'IBV nécessite spécifiquement des caps modifiés par MTr1 mais pas des caps traités par d'autres méthyltransférases. TFMT agit en synergie avec les médicaments anti-grippaux approuvés et est resté actif contre un mutant IAV résistant au baloxavir marboxil.

Plusieurs virus cap-snatching ne nécessitent pas MTr1 et sont résistants au baloxavir et au marboxil, ce qui laisse penser que l'IAV et l'IBV pourraient également développer une résistance au TFMT. Cependant, les constructions IAV mutantes contenant divers changements dans le site de liaison de la coiffe de PB2 nécessitaient généralement MTr1 pour la réplication. Ainsi, les déterminants du cap-snatching semblent conservés, suggérant que la résistance contre le développement des inhibiteurs de MTr1 peut être difficile. Cependant, étant donné la polyvalence de l'IAV et de l'IBV et des mécanismes alternatifs de cap-snatching dans des virus étroitement apparentés comme le virus de la grippe D, le développement futur d'une résistance ne peut être exclu.

Cette étude de Tsukamoto et de ses collègues démontre de manière impressionnante comment la recherche fondamentale sur les propriétés virales peut être traduite en développement de médicaments antiviraux. Bien que les résultats de l'étude soient prometteurs, certaines limites sont à noter. L'IC50 de TFMT est relativement élevée et MTr1 joue un rôle important dans la maturation cellulaire de l'ARNm et évite la détection immunitaire. Les souris analysées dans cette étude ont reçu la première dose de TFMT dans l'heure suivant l'exposition au virus et n'ont été traitées que pendant deux jours. Ainsi, on ne sait toujours pas si le traitement TFMT peut induire des réponses inflammatoires et affecter la synthèse des protéines cellulaires pendant des durées plus longues de traitement contre la grippe humaine. Enfin, il sera également important d'explorer les effets de la TFMT dans des conditions plus réalistes, car les patients grippés commencent généralement le traitement après l'apparition des symptômes.

Tsukamoto, Y. et al. L'inhibition de l'ARN méthyltransférase cellulaire abroge le coiffage et la réplication du virus de la grippe. Sciences 379, 586-591 (2023).

Article CAS PubMed Google Scholar

Bai, Y., Jones, JC, Wong, S.-S. & Zanin, M. Antiviraux ciblant les glycoprotéines de surface du virus de la grippe : mécanismes d'action et de résistance. Virus 13, 624 (2021).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mahajan, S., Choudhary, S., Kumar, P. & Tomar, S. Stratégies antivirales ciblant les facteurs de l'hôte et les mécanismes obligeant les pathogènes viraux + ssRNA. Bioorg. Méd. Chim. 46, 116356 (2021).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

De Vlugt, C., Sikora, D. & Pelchat, M. Insight into influenza: a virus cap-snatching. Virus 10, 641 (2018).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, W., Shao, J., Ying, Z., Du, Y. et Yu, Y. Approches pour la découverte d'antiviraux à petites molécules ciblant la sous-unité PB2 du virus de la grippe A. Disco de la drogue. Aujourd'hui 27, 1545-1553 (2022).

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Les auteurs sont soutenus par la DFG (CRC 1279) ainsi que le BMBF (IMMUNOMOD, Restrict-SARS-CoV-2).

Institut de virologie moléculaire, Centre médical universitaire d'Ulm, Ulm, Allemagne

Konstantin MJ Sparrer et Frank Kirchhoff

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KMJS et FK ont écrit le manuscrit et préparé la figure. Tous les auteurs ont lu et approuvé l'article.

Correspondance à Frank Kirchhoff.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Sparrer, KMJ, Kirchhoff, F. Cap snatch prevention : une nouvelle approche pour lutter contre les virus de la grippe. Sig Transduct Target Ther 8, 193 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01474-9

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Reçu : 21 mars 2023

Révisé : 18 avril 2023

Accepté : 24 avril 2023

Publié: 08 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41392-023-01474-9

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