L'inhibiteur de JAK est prometteur dans la forme sévère de la sclérose en plaques

par Crystal Phend, rédactrice en chef, MedPage Today 1er juin 2023

Le ruxolitinib (Jakafi), inhibiteur de la Janus kinase (JAK), a atténué les symptômes inflammatoires et dermatologiques sévères de la morphée pansclérotique (DPM) invalidante, a montré une première série clinique.

Après qu'une série d'expériences scientifiques fondamentales et in vitro aient découvert une base génétique et indiqué que la cytokine inflammatoire interleukine-6 ​​(IL-6) était le principal coupable de cette maladie rare, deux patients gravement touchés ont reçu le médicament par voie orale avec de bons résultats, a rapporté Lori Broderick, MD, PhD, de l'Université de Californie à San Diego, et ses collègues du New England Journal of Medicine.

L'un a eu une quasi-résolution de l'éruption thoracique et des ulcères buccaux causés par le DPM après 11 mois de traitement, avec une disparition substantielle des lésions sur ses bras et ses jambes à 18 mois, ainsi qu'une amélioration clinique globale sans avoir besoin d'autres médicaments.

L'autre patient qui a commencé le traitement plus récemment a présenté une amélioration de l'hypertension pulmonaire, une réduction de la fréquence des immunoglobulines IV, une résolution de la neutropénie, une normalisation des marqueurs inflammatoires, une diminution de l'anémie et une thrombocytopénie stabilisée.

Aucun effet indésirable n'a été observé chez les deux patients traités.

"Compte tenu des multiples systèmes et de la surface corporelle affectés, nous nous attendons à ce qu'une thérapie systémique orale, plutôt qu'une thérapie topique par inhibiteur de JAK, soit appropriée chez les patients atteints de DPM", ont écrit Broderick et son équipe. "Nous proposons que cette approche immunomodulatrice puisse être prometteuse pour les patients atteints d'une maladie réfractaire."

Cela pourrait également offrir de l'espoir pour d'autres conditions sclérotiques.

"Les résultats de cette étude ouvrent la porte aux inhibiteurs de JAK comme traitement potentiel d'autres troubles cutanés inflammatoires ou de troubles liés à la cicatrisation des tissus, qu'il s'agisse de cicatrisation des poumons, du foie ou de la moelle osseuse", a déclaré le co-auteur Dan Kastner, MD, PhD, de la section des maladies inflammatoires de l'Institut national de recherche sur le génome humain à Bethesda, Maryland, dans un communiqué du NIH.

La DPM est le sous-type le plus grave de morphée profonde dans le spectre de la sclérodermie localisée juvénile, avec une fibrose profonde rapidement progressive dans toutes les couches de la peau, des fascias, des muscles et des os. Bien qu'il soit clair que l'inflammation systémique est à l'origine de la mauvaise cicatrisation des plaies qui entraîne des contractures, une atrophie musculo-squelettique et une ankylose articulaire, les spéculations sur une cause génétique n'ont pas été prouvées.

Le groupe de Broderick a étudié quatre patients dans trois familles distinctes touchées par la maladie. Ils ont trouvé des variantes du gène STAT4 qui stimulent la production de protéines essentielles à la signalisation et à la transcription des récepteurs de l'IL-6. L'IL-6, à son tour, est impliquée dans l'activation de la voie de signalisation JAK/STAT qui régule les réponses des cytokines et agit dans les réponses immunitaires, la croissance et la différenciation cellulaires, la survie cellulaire, l'apoptose et l'oncogenèse.

"Les chercheurs pensaient auparavant que ce trouble était causé par le système immunitaire attaquant la peau", a déclaré la co-auteur Sarah Blackstone, BS, boursière prédoctorale à la section des maladies inflammatoires de l'Institut national de recherche sur le génome humain et étudiante en médecine à l'Université du Dakota du Sud. à Vermillion, dans la déclaration du NIH. "Cependant, nous avons constaté qu'il s'agissait d'une simplification excessive et que la peau et le système immunitaire jouaient un rôle actif dans la désactivation de la morphée pansclérotique."

Lorsque les chercheurs ont étudié les cellules cultivées des patients affectés, leurs fibroblastes cutanés non stimulés ont sécrété 12 fois plus d'IL-6 que les fibroblastes de donneurs sains.

Lorsque les fibroblastes de donneurs sains ont été exposés à l'IL-6 pendant toute la durée d'un test de grattage, ils ont montré bon nombre des mêmes problèmes de cicatrisation que les fibroblastes de patients DPM : migration réduite, incapacité à fermer la plaie, réduction du facteur de croissance transformant bêta- contraction induite et augmentation de la taille des cellules.

"Ensemble, ces données suggèrent que la variante STAT4 A635V à gain de fonction provoque une boucle auto-inflammatoire, largement médiée par l'interleukine-6, qui pilote le phénotype des fibroblastes", ont noté Broderick et ses collègues.

L'administration in vitro d'anti-IL-6 aux cellules des patients affectés n'a amélioré leur fonction que modestement, ce qui suggère que l'inhibition de l'auto-inflammation en clinique pourrait nécessiter un ciblage en amont de cette voie moléculaire, ont-ils ajouté.

Lorsque les fibroblastes cutanés primaires du patient ont été traités avec du ruxolitinib, les sécrétions d'IL-6 ont chuté de manière significative et la fermeture du test de grattage s'est presque normalisée. L'activité des gènes contrôlant les voies inflammatoires - tels que IFNG, IFNA, TNF, IL6 et STAT1 - a également diminué avec le traitement.

"Nous avons émis l'hypothèse que les mutations de gain de fonction de STAT4 dépendaient de l'activité JAK et avons exploré l'utilisation du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK disponible en clinique, pour les patients de la famille la plus gravement touchée", ont écrit les chercheurs. "Chez le patient recevant un traitement constant, nous avons observé la normalisation de la plupart des variables immunologiques et la résolution des symptômes systémiques, sans effets indésirables."

Outre le ruxolitinib, les anticorps monoclonaux anti-IL-6 - tels que le tocilizumab (Actemra), "qui est actuellement approuvé pour la maladie pulmonaire interstitielle dans la sclérodermie systémique - peuvent être une thérapie alternative ou peuvent être utiles en association avec des inhibiteurs de JAK chez les patients avec DPM », ont noté Broderick et son équipe.

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Divulgations

L'étude a été soutenue par des subventions de l'American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology Foundation, du Ludwig Institute for Cancer Research, de l'Université de Californie à San Diego et de la Novo Nordisk Foundation. Un soutien supplémentaire est venu de la Deutsche Forschungsgemeinschaft, du NIH, du National Institute of General Medical Sciences, du California Institute for Regenerative Medicine, de l'Hydrocephalus Association et de la Scleroderma Research Foundation.

Broderick a divulgué des subventions de l'American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology et du département de pédiatrie de l'Université de Californie à San Diego, ainsi que des fonds de Novartis liés à un essai de phase II distinct.

Source principale

Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre

Référence source : Baghdassarian H, et al "Variante STAT4 et réponse au ruxolitinib dans un syndrome auto-inflammatoire" N Engl J Med 2023 ; DOI : 10.1056/NEJMoa2202318.