Analyse phylogénétique des gènes HA et NA des virus de la grippe A chez des patients hospitalisés immunodéprimés à Pékin en 2018

Virology Journal volume 20, Article number: 101 (2023) Citer cet article

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Les virus de la grippe A ont subi une évolution rapide avec virulent; cependant, les données complètes et complètes sur l'évolution des gènes et la variation des acides aminés de HA et NA chez les patients immunodéprimés étaient peu nombreuses. Dans cette étude, nous avons analysé l'épidémiologie moléculaire et l'évolution des virus de la grippe A dans la population immunodéprimée, et la population immunocompétente a été utilisée comme témoin.

Les séquences complètes de HA et NA de A(H1N1)pdm09 et A(H3N2) ont été acquises par transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR). Les gènes HA et NA ont été séquencés à l'aide de la méthode Sanger et analysés phylogénétiquement à l'aide des logiciels ClustalW 2.10 et MEGA version 11.0.

Au cours des saisons grippales 2018-2020, 54 patients hospitalisés immunodéprimés et 46 patients immunocompétents dépistés positifs pour les virus de la grippe A en utilisant la PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR) ont été recrutés. 27 échantillons immunodéprimés et 23 échantillons immunocompétents d'écouvillonnage nasal ou de liquide de lavage bronchoalvéolaire ont été sélectionnés au hasard et séquencés à l'aide de la méthode de Sanger. A(H1N1)pdm09 ont été détectés dans 15 échantillons et les 35 échantillons restants étaient positifs pour A(H3N2). En analysant les séquences des gènes HA et NA de ces souches virales, nous avons constaté que tous les virus A(H1N1)pdm09 partageaient de grandes similitudes entre eux et que les gènes HA et NA de ces virus appartenaient exclusivement au sous-clade 6B.1A.1. Certains gènes NA des virus A(H3N2) n'appartenaient pas au même clade que ceux de A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 et A/Kansas/14/2017, ce qui peut avoir conduit à A(H3N2) étant le dominant souche pendant la saison grippale 2019-2020. Les virus A(H1N1)pdm09 et A(H3N2) ont montré des modèles de lignées évolutives similaires de HA et NA entre les patients immunodéprimés et immunocompétents. Par rapport aux souches vaccinales, il n'y avait pas de séquences d'acides aminés et de gènes HA et NA statistiquement significatives des virus de la grippe A chez les patients immunodéprimés et immunocompétents. Cependant, la substitution de résistance à l'oseltamivir de NA-H275Y et R292K a été observée chez des patients immunodéprimés.

Les virus A(H1N1)pdm09 et A(H3N2) ont montré des modèles de lignées évolutives similaires de HA et NA entre les patients immunodéprimés et immunocompétents. Les patients immunocompétents et immunodéprimés ont des substitutions clés, qui doivent être surveillées, en particulier celles susceptibles d'affecter l'antigène viral.

Les virus de la grippe comprennent A, B, C et D, et parmi ces quatre types, le type A est le plus infectieux, pouvant même provoquer une pandémie potentiellement mortelle [1]. A (H1N1) pdm09 et H3N2 sont actuellement les principales souches circulantes du virus de la grippe A. Le gène de l'hémagglutinine (HA) présente la mutation la plus rapide des huit gènes des virus de la grippe A, suivi du gène de la neuraminidase (NA) [2]. Les principaux mécanismes de variation du virus de la grippe A sont la dérive antigénique et les réassortiments génétiques [3]. Des études antérieures ont montré que la grippe A(H1N1)pdm09 était dérivée de plusieurs virus de la grippe porcine et transmise à l'homme dans les mois précédant l'épidémie [4, 5]. La surveillance active du virus de la grippe au niveau moléculaire peut aider à comprendre l'évolution du virus de la grippe et à sélectionner de meilleures souches vaccinales [6, 7].

Les littératures précédentes et les surveillances des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de la grippe au niveau moléculaire provenaient principalement de patients immunocompétents [8, 9]. Avec les progrès de la technologie médicale, les patients immunodéprimés ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe d'organe solide (SOT), les patients sous hémodialyse chronique et les patients recevant des corticostéroïdes systémiques, des immunosuppresseurs et des réactifs biologiques ont augmenté chaque année [10, 11,12]. Les patients immunodéprimés représentaient 10,3 % de l'étude transversale multicentrique mondiale de 35 348 patients adultes grippaux publiée en 2020 [13]. Des données complètes et complètes sur l'évolution des gènes de la grippe et la variation des acides aminés de HA et NA chez les patients immunodéprimés font défaut, et il n'est pas clair si elles diffèrent des patients immunocompétents.

Les variations de HA et NA peuvent conduire à l'émergence de nouvelles caractéristiques cliniques, telles que la mutation du site HA-D239 est associée à la gravité de la maladie, tandis que les substitutions NA-H275, E119, R292, Q136 et I223 peuvent conduire à des inhibiteurs de la neuraminidase ( NAI) résistance [14,15,16]. Comparativement aux patients immunocompétents, les patients immunodéprimés ont une morbidité et une mortalité plus élevées, une durée d'excrétion virale plus longue, des complications plus fréquentes et une plus grande résistance aux antiviraux [10, 17, 18, 19, 20, 21]. Il est nécessaire de surveiller de manière exhaustive l'évolution des gènes et la variation des acides aminés de HA et NA chez les patients immunodéprimés, et d'explorer si cela a un effet sur les caractéristiques cliniques et les résultats de ces patients.

Les caractéristiques cliniques et la thérapie antivirale pour les patients grippés immunodéprimés ont été analysées dans notre étude précédente [22], et dans cette étude, nous étudions plus avant l'évolution moléculaire et la variation des acides aminés de HA et NA des virus de la grippe A au cours des saisons grippales 2018-2020 dans ces populations. En outre, nous avions l'intention d'explorer les variations d'acides aminés vitaux de HA et NA si elles ont un effet sur les caractéristiques cliniques et les résultats des patients.

L'Hôpital populaire de l'Université de Pékin (PKUPH) est une unité sentinelle nationale de surveillance de la grippe, recevant chaque année au moins 100 000 patients hospitalisés de tous les districts de Pékin. Au cours des saisons grippales 2018-2020 (de novembre à mars suivant), 54 patients hospitalisés immunodéprimés et 46 patients immunocompétents dépistés positifs pour les virus de la grippe A en utilisant la méthode de PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR) ont été inclus dans cette étude. Des échantillons originaux d'écouvillon nasal ou de liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) de ces patients ont été prélevés et immédiatement placés dans des tubes de milieu de transport de virus pour analyse. Les patients immunodéprimés ont été définis comme la présence d'au moins un facteur de risque comme suit : immunodépression congénitale/génétique, infection par le VIH, SOT, GCSH, tumeurs malignes recevant une chimiothérapie, anémie aplasique, hémodialyse chronique, utilisation chronique de stéroïdes, utilisation d'agents immunosuppresseurs et utilisation de médicaments biologiques [10 ,11,12]. Les séquences complètes de HA et NA de A(H1N1)pdm09 et A(H3N2) ont été acquises par la méthode de transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) [23].

Données sur les facteurs démographiques (sexe, âge, cause de l'immunosuppression, diabète, utilisation de corticoïdes dans les 3 mois précédents, utilisation d'inhibiteur de la neuraminidase avant l'admission), présentation clinique et complications (température corporelle maximale, céphalées, douleurs musculaires, rhinorrhée, mal de gorge, toux, dyspnée, symptômes gastro-intestinaux, altération de l'état mental, apparition des symptômes, co-infection avec d'autres agents pathogènes, complications, traitement antiviral, admission en unité de soins intensifs (USI), ventilation mécanique, délai d'élimination de la fièvre, décès) et résultats des tests de laboratoire [blanc les cellules sanguines (GB), les lymphocytes et la protéine C-réactive] ont été recueillies dans les dossiers médicaux.

Nous avons extrait l'ARN d'échantillons à l'aide du kit QIAamp Viral RNA Mini (Cat. No.52904, Qiagen, Hilden, Allemagne) et effectué la transcription inverse avec un kit commercial (Cat. No.18080051, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), suivant les instructions du fabricant. Les ADN complémentaires (ADNc) générés à partir de la transcription inverse ont été stockés à - 20 ° C jusqu'à leur utilisation.

Pour le séquençage des gènes HA et NA, une ADN polymérase thermostable haute fidélité (Cat. No.11304011, Invitrogen) a été utilisée. Des amorces spécifiques pour HA et NA ont été présentées dans le tableau 1. Le système d'amplification PCR comprenait la matrice d'ADNc (4 μl), de l'eau distillée autoclavée (12,1 μl), un tampon PCR haute fidélité 10X (2 μl), 50 mM MgSO4 (0,6 μl ), 10 mM dNTP Mix (0,4 μl), 10 μM d'amorce directe (0,4 μl), 10 μM d'amorce inverse (0,4 μl) et Platinum® Taq DNA Polymerase High Fidelity (0,1 μl de 5U/μL). Les conditions de PCR étaient : 94 °C pendant 3 min, suivi de 40 cycles de 94 °C pendant 15 s, 60 °C pendant 30 s et 72 °C pendant 2 min, avec extension à 72 °C pendant 10 min. Les produits de PCR ont été analysés par la méthode d'électrophorèse. 27 échantillons immunodéprimés et 23 échantillons immunocompétents ont été sélectionnés au hasard et les produits de PCR ont été directement séquencés à l'aide de la méthode Sanger (BioGerm, Shanghai).

Les séquences de nucléotides générées ont été alignées sur les séquences de virus de la grippe A accessibles au public disponibles dans la base de données du National Center for Biotechnology Information (NCBI) et de la Global Initiative of Sharing All Influenza Data (GISAID). Des séquences de référence complètes, qui étaient phylogénétiquement liées aux virus H1N1 et H3N2, ont été incluses avec nos séquences pour l'analyse phylogénique à l'aide de MEGA v.11.0. Les séquences présentant (a) des preuves d'erreurs de laboratoire et (b) une similarité de 100 % ont été rejetées. Toutes les séquences de gènes HA et NA ont été alignées à l'aide de ClustalW 2.10. L'analyse phylogénétique des séquences de gènes HA et NA et l'analyse de substitution des protéines HA et NA ont été effectuées à l'aide du logiciel MEGA version 11.0. Les séquences des gènes HA et NA de notre étude ont été déposées au NCBI avec les numéros d'accès OQ455958-455972 et OQ456032-456116.

L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel statistique SPSS version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Des comparaisons à deux groupes de données normalement distribuées ont été effectuées avec le test t pour échantillons indépendants. Des comparaisons de fréquence ont été faites avec le test χ2. Les valeurs P < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

Selon les données hebdomadaires sur la grippe publiées par le Centre national chinois de la grippe, l'épidémiologie du virus de la grippe dans le nord de la Chine d'avril 2018 à mai 2020 est différente au cours des saisons grippales 2018-2019 et 2019-2020. Comme le montre la Fig. 1, au cours de la saison grippale 2018-2019, l'épidémie de A(H1N1)pdm09 a commencé tôt, a culminé fin janvier et a commencé à décliner en février, tandis que A(H3N2) et B ont progressivement augmenté, et A(H3N2) et B ont montré de petits pics fin mars. Au cours de la saison grippale 2019-2020, le virus A(H3N2) était dominant et a culminé début janvier. Au cours de la même période, bien que les virus grippaux A(H1N1)pdm09 et B aient coexisté, ils étaient significativement moins nombreux que A(H3N2). En février 2020, des mesures de contrôle ont été prises contre l'épidémie de coronavirus et la circulation de nombreuses maladies respiratoires a été considérablement réduite, y compris la grippe [24,25,26,27].

Répartition des virus grippaux dans le nord de la Chine. Les données provenaient des données hebdomadaires du réseau de surveillance des laboratoires de la grippe d'avril 2018 à mai 2020. Le rouge est A(H1N1)pdm09, le vert est la grippe H3N2 et le bleu est la grippe B

Au cours des saisons grippales 2018-2020, 54 patients hospitalisés immunodéprimés et 46 immunocompétents ont été vérifiés par RT-PCR. Notre hôpital n'était pas un hôpital désigné pour l'infection par le VIH, de sorte que les patients infectés par le VIH n'ont pas été impliqués dans cette étude. Les facteurs immunosupprimés dans cette étude étaient les suivants : 38 patients atteints de tumeurs malignes recevant une chimiothérapie, 8 patients avec une utilisation chronique de stéroïdes (4 patients ont également des antécédents d'agents immunosuppresseurs ou biologiques), 6 patients avec une GCSH (dont 1 patient avec une anémie aplasique), et 2 patients en hémodialyse chronique. Il n'y avait pas d'immunodépression congénitale/génétique.

Vingt-sept patients hospitalisés immunodéprimés et 23 patients hospitalisés immunocompétents de notre étude ont été sélectionnés au hasard et séquencés selon la méthode de Sanger. A(H1N1)pdm09 ont été détectés dans 15 échantillons et les 35 échantillons restants étaient positifs pour A(H3N2). Les séquences des gènes HA et NA ont été comparées avec d'autres séquences A(H1N1)pdm09 et A(H3N2) sur NCBI et GISAID.

Les analyses phylogénétiques des gènes HA ont montré que les virus A(H1N1)pdm09 testés appartenaient à la souche vaccinale A/Brisbane/02/2018 plutôt qu'à A/Michigan/45/2015 (H1N1), et appartenaient à la sous-clade 6B.1A.1 (Fig. 2). Comme les gènes HA, les gènes NA ont montré le même schéma évolutif. Ces résultats suggèrent que ces virus partageaient des lignées évolutives communes avec la souche vaccinale A/Brisbane/02/2018, et HA et NA des virus A(H1N1)pdm09 ont montré des schémas de lignées évolutives similaires entre les patients immunodéprimés et immunocompétents.

Arbre phylogénétique basé sur les séquences nucléotidiques HA et NA de A(H1N1)pdm09 de 2009 à 2020. L'analyse phylogénétique des séquences de gènes HA et NA a été réalisée avec les modèles Hasegawa-Kishino-Yano et Tamura à 3 paramètres respectivement qui étaient les mieux adaptés pour nos données à l'aide du logiciel MEGA version 11.0, avec des taux distribués gamma. La fiabilité de l'arbre du maximum de vraisemblance a été exécutée par une analyse bootstrap avec 1000 répétitions. Le triangle plein représente la souche vaccinale. Le rouge représente les souches virales de patients immunodéprimés et le bleu représente les souches virales de patients immunocompétents

Les analyses phylogénétiques des gènes NA ont montré que les virus A(H3N2) testés sont tombés avec la souche vaccinale A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 sauf A/Beijing/32003/2018 qui est tombé dans A/Kansas/14/2017 ( figure 3). Alors que certains gènes NA des virus A(H3N2) n'appartenaient pas au même clade que ceux de A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 et A/Kansas/14/2017, ce qui peut avoir conduit à A(H3N2) souche dominante pendant la saison grippale 2019-2020. HA et NA des virus A(H3N2) ont également montré des schémas de lignées évolutives similaires entre les patients immunodéprimés et immunocompétents.

Arbre phylogénétique basé sur les séquences nucléotidiques HA et NA de A (H3N2) de 2009 à 2020. L'analyse phylogénétique des séquences de gènes HA et NA a été réalisée avec le modèle General Time Reversible et Tamura à 3 paramètres, respectivement, qui correspondaient le mieux à nos données en utilisant Logiciel MEGA version 11.0, avec débits gamma distribués. La fiabilité de l'arbre du maximum de vraisemblance a été exécutée par une analyse bootstrap avec 1000 répétitions. Le triangle plein représente la souche vaccinale. Le rouge représente les souches virales de patients immunodéprimés et le bleu représente les souches virales de patients immunocompétents

Les gènes HA et NA des virus 15 A(H1N1)pdm09 et 35 A(H3N2) ont été entièrement séquencés et analysés d'homologie. Les gènes HA de ces virus A(H1N1)pdm09 partageaient entre eux 98,00 % à 100,00 % de similarité nucléotidique et 97,53 % à 100,00 % d'identité d'acides aminés. Les gènes NA de ces virus A(H1N1)pdm09 partageaient entre eux une similarité de nucléotides de 98,47 % à 100,00 % et une identité d'acides aminés de 96,81 % à 100,00 %. Comme le montrent les fichiers supplémentaires 1 et 2, tableaux supplémentaires 1, 2, les isolats A(H1N1)pdm09 de cette étude partageaient une similarité de nucléotides de 97,41 % à 98,94 % et une identité d'acides aminés de 97,23 % à 99,12 % de leurs gènes HA et NA avec A/Michigan. /45/2015 (H1N1), respectivement. De plus, les isolats A(H1N1)pdm09 partageaient une similarité nucléotidique de 98,24 % à 99,36 % et une identité d'acides aminés de 97,53 % à 99,36 % de leurs gènes HA et NA avec la souche vaccinale A/Brisbane/02/2018, respectivement. Ces résultats suggèrent que HA et NA de ces virus contenaient une constellation de gènes similaire et possédaient une identité génétique élevée avec la souche vaccinale A/Brisbane/02/2018.

Les gènes HA de ces virus A(H3N2) partageaient entre eux 94,59 % à 100,00 % de similarité nucléotidique et 93,83 % à 100,00 % d'identité d'acides aminés. Les gènes NA de ces virus A(H3N2) partageaient entre eux 95,82 % à 100,00 % de similarité nucléotidique et 95,11 % à 100,00 % d'identité d'acides aminés. Comme le montrent les fichiers supplémentaires 3 et 4 des tableaux supplémentaires 3, 4, les isolats A(H3N2) de cette étude partageaient une similarité de 95,67 % à 98,88 % des nucléotides et une identité d'acides aminés de 94,47 % à 98,24 % de leurs gènes HA et NA avec A/Singapour/ souche vaccinale INFIMH-16-0019/2016, respectivement. De plus, les isolats A(H3N2) partageaient une similarité nucléotidique de 94,71 % à 99,76 % et une identité d'acides aminés de 93,83 % à 100,00 % de leurs gènes HA et NA avec la souche vaccinale A/Kansas/14/2017, respectivement. Ces résultats suggèrent que HA et NA de ces virus contenaient des séquences de gènes similaires, mais dont certaines étaient différentes des souches vaccinales ci-dessus.

D'autres comparaisons entre ces deux groupes, nous avons constaté qu'il n'y avait pas de séquences d'acides aminés et de gènes HA et NA statistiquement significatifs des virus de la grippe A chez les patients immunodéprimés et immunocompétents (Fichiers supplémentaires 1, 2, 3 et 4 Tableaux supplémentaires 1, 2, 3 , 4).

Par rapport aux souches vaccinales de A/California/07/2009, A/Michigan/45/2015 et A/Brisbane/02/2018, HA du virus A(H1N1)pdm09 dans cette étude présentait 11 substitutions clés, et NA de A Le virus (H1N1)pdm09 présentait 12 substitutions clés, comme indiqué dans le tableau 2. En outre, la substitution de résistance à l'oseltamivir de NA-H275Y a été observée chez un patient immunodéprimé.

Par rapport aux souches vaccinales de A/Hong Kong/4801/2014, A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 et A/Kansas/14/2017, HA du virus A(H3N2) dans cette étude présentait 10 substitutions clés , et NA du virus A(H3N2) présentaient également 10 substitutions clés, comme indiqué dans le tableau 3. Deux souches virales ont été observées en substitution de la résistance à l'oseltamivir NA-R292K chez des patients immunodéprimés.

Les patients immunocompétents et immunodéprimés présentent des variations clés d'acides aminés. La substitution de résistance à l'oseltamivir de NA-H275Y et NA-R292K a été observée chez des patients immunodéprimés. Une souche de virus A(H1N1)pdm09 a montré une mutation V190I au niveau de l'hélice 190 du site de liaison au récepteur HA. La mutation HA-A158E de A(H1N1)pdm09 et la mutation I156L/K de A(H3N2) ont également été trouvées. Les mutations V190I et I156L provenaient de patients immunocompétents, tandis que les mutations A158E et I156K provenaient de patients immunodéprimés. N222K et G298A près du centre actif enzymatique de NA dans A(H1N1)pdm09 provenaient également de patients immunodéprimés.

Dans cette étude, nous avons décrit les caractéristiques cliniques des infections grippales A avec variations des acides aminés vitaux (Fichier complémentaire 5 : Tableau complémentaire 5). NA-H275Y de A(H1N1)pdm09 provenait d'un patient HSCT atteint d'anémie aplasique, qui avait été exposé à l'oseltamivir et aux hormones avant la détection de la grippe, compliqué de co-infections, de pneumonie et de SDRA, et admis en unité de soins intensifs (USI). Il a été traité avec une double dose d'oseltamivir associée au péramivir sur la base d'antibiotiques et d'hormonothérapie, et sa température corporelle est revenue à la normale 10 jours plus tard. Le NA-R292K de A(H3N2) provenait de patients recevant respectivement une chimiothérapie pour des tumeurs malignes hématopoïétiques et un cancer du sein. Aucun de ces deux patients n'avait d'antécédents d'exposition aux INA avant la détection de la grippe. Le premier avait une température maximale de 40℃, compliquée d'une pneumonie et d'une lésion rénale aiguë, et a été traité avec une dose standard de peramivir pendant 2 jours et d'oseltamivir pendant 5 jours, et la température corporelle est revenue à la normale 5 jours plus tard. Ce dernier avait un pic de température de 37,7℃, des antécédents de diabète et aucune complication liée à la grippe. Elle a été traitée avec une dose standard d'oseltamivir pendant 5 jours et sa fièvre s'est dissipée après 2 jours de traitement. Des mutations concomitantes de HA et de NA sont survenues chez certains patients présentant des caractéristiques cliniques différentes, par exemple, un patient présentant des mutations concomitantes de HA-A158E, NA-I99V et NA-G298A dans A(H1N1)pdm09 n'avait pas de maladie liée à la grippe les complications telles que la pneumonie et la fièvre ont disparu 3 jours après le traitement avec la dose standard d'oseltamivir. Cependant, un patient présentant des mutations concomitantes de HA-M274I et NA-S340F s'est compliqué d'une pneumonie et d'un SDRA et a été admis aux soins intensifs. La fièvre a disparu 12 jours après le traitement par l'oseltamivir et le péramivir. Les souches mutantes NA-N141S de A(H3N2) étaient accompagnées d'une mutation NA-I257V, et les souches mutantes NA-R292K étaient accompagnées d'une mutation NA-E277K.

Le virus de la grippe A a eu un impact significatif sur la santé publique au cours des saisons grippales 2018-2020 (Fig. 1). L'évolution génétique du virus de la grippe est progressive, et notre équipe mène une surveillance active de la grippe au niveau moléculaire depuis 2012 [28,29,30,31]. Dans cette étude, nous avons analysé l'épidémiologie moléculaire et l'évolution de HA et NA des virus de la grippe A dans la population immunodéprimée, et la population immunocompétente a été utilisée comme contrôle. Les analyses phylogénétiques des gènes HA et NA ont montré que les virus A(H1N1)pdm09 testés sont tombés avec la souche vaccinale A/Brisbane/02/2018 plutôt qu'A/Michigan/45/2015 (H1N1) pendant la période 2018-2020, et appartenaient à la sous-clade 6B.1A.1, qui était fondamentalement conforme aux rapports étrangers [32]. Certains gènes NA des virus A(H3N2) n'appartenaient pas au même clade que ceux de A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 et A/Kansas/14/2017, ce qui peut avoir conduit à A(H3N2) étant le dominant souche pendant la saison grippale 2019-2020. Les virus A(H1N1)pdm09 et A(H3N2) ont montré des modèles de lignées évolutives similaires de HA et NA entre les patients immunodéprimés et immunocompétents. Par rapport aux souches vaccinales, il n'y avait pas de séquences d'acides aminés et de gènes HA et NA statistiquement significatives des virus de la grippe A chez les patients immunodéprimés et immunocompétents. Cependant, la substitution de résistance à l'oseltamivir de NA-H275Y et R292K a été observée chez des patients immunodéprimés.

Les épitopes qui affectent l'antigénicité de la grippe sont principalement situés à la surface de la protéine HA. Les épitopes antigéniques de A(H1N1)pdm09 comprennent Sa, Sb, Ca, Cb, Pa et Pb, et les épitopes antigéniques de A(H3N2) comprennent A, B, C, D et E. A(H1N1)pdm09 et A(H3N2 ) ont le même domaine de liaison au récepteur (RBD) sur HA, qui est composé de 190 hélices, 130 anneaux et 220 anneaux [33]. Dans cette étude, les substitutions HA-N146D, N173K et K226M de A(H1N1)pdm09 étaient à l'épitope Ca, A158E était à l'épitope Sa, V190I était à l'épitope Sb et M274I était à l'épitope Pa. Les substitutions HA-G94S de A(H3N2) étaient localisées aux épitopes E, Q96H, Q213R, S214P et I230V étaient localisées aux épitopes D, S140N était localisée aux épitopes A, I156L, I156K et V198I étaient localisées aux épitopes B, et N312S étaient localisés aux épitopes C. Les mutations ci-dessus de ces épitopes peuvent affecter les caractéristiques antigéniques du virus. Il a été rapporté que les sites 132, 133, 135, 189, 190, 192, 193 et 197 sont alignés pour former une crête antigénique sur RBD, qui est directement impliquée dans l'interaction récepteur-ligand. D'autres sites candidats (par exemple 155, 156, 158 et 159) sont situés sur un anneau entourant RBD, qui peut jouer un rôle important dans l'immunisation [33]. Dans cette étude, une souche de virus A(H1N1)pdm09 a montré une mutation V190I au niveau de l'hélice 190 du site de liaison du récepteur HA. La mutation HA-A158E de A(H1N1)pdm09 et la mutation I156L/K de A(H3N2) ont également été trouvées. En plus du RBS, le domaine estérase vestigial (ED) a également participé à la dérive antigénique [33], et la variation de G94S dérivée d'un patient atteint de leucémie était localisée dans le domaine ED. La mutation du cycle 220 est souvent associée à une spécificité d'hôte. Par exemple, la leucine à 226 chez l'homme reconnaît préférentiellement les récepteurs de l'acide sialique alpha-2,6, et la glutamine à 226 chez les oiseaux reconnaît préférentiellement les récepteurs de l'acide sialique alpha-2,3 [34]. Dans cette étude, nous avons obtenu la mutation H1-K226M d'un patient sous hormonothérapie à long terme.

L'activité de la protéine NA est un composant important de l'infection par le virus de la grippe. Les épitopes de la protéine NA sont 83–143, 156–190, 252–303, 330, 332, 340–345, 368, 370, 387–395, 400, 431–435 et 448–468. Les sites catalytiques enzymatiques de la protéine NA comprennent le site central de l'activité enzymatique (R118, D151, R152, R225, E277, R293, R368, Y402) et le site auxiliaire (E119, R156, W179, S180, D/N199, I223, E228, H275, E278, N295, E425) [35]. Dans cette étude, NA du virus A(H1N1)pdm09 présentait 12 substitutions significatives, et N222K et G298A sont proches du centre actif de l'enzyme. Parmi ces substitutions, I99V, G298A, S340F et N341D n'ont pas été signalées dans le passé. NA-I99V et G298A sont apparus chez un patient en chimiothérapie pour cancer du poumon avec HA-A158E, et S340F est apparu chez un patient atteint de leucémie avec HA-M274I. Les patients présentant des mutations concomitantes de HA-A158E, NA-I99V et NA-G298A dans A(H1N1)pdm09 n'ont pas eu de complications liées à la grippe ; cependant, les patients présentant des mutations concomitantes de HA-M274I et NA-S340F ont compliqué une pneumonie et un SDRA et ont été admis aux soins intensifs. HA et NA ont des effets complémentaires et antagonistes. L'affinité de liaison HA et SA et l'activité enzymatique NA peuvent perturber l'équilibre entre HA et NA, mais les mutations concomitantes des gènes HA et NA peuvent compenser un tel déséquilibre [34, 36, 37, 38], ce qui nécessite une étude plus approfondie.

Une mutation NA-H275Y et deux mutations NA-R292K ont été trouvées, ce qui était la première fois que notre équipe découvrait des mutations résistantes aux médicaments aux sites H275 et R292. Pour que l'oseltamivir se lie correctement, NA doit être réarrangé pour former une poche, et la clé des réarrangements est la rotation E277 afin de se lier à R225. La modélisation in vitro et la cristallographie aux rayons X ont montré que H275Y inhibe la rotation des résidus E277, empêchant ainsi la formation de poches [39]. Dans cette étude, il a été constaté que la souche virale porteuse de la mutation R292K était accompagnée de la mutation E277K. La question de savoir si le mécanisme de résistance est similaire à celui du H275Y nécessite une étude plus approfondie. En plus de l'influence des NAI, les sous-types NA des virus de la grippe peuvent également contribuer à muter. H275Y est dominant dans les sous-types N1, tels que A (H1N1) et A (H5N1), tandis que R292K sont des marqueurs moléculaires de la résistance à l'oseltamivir du virus A(H3N2) [40, 41]. Les patients grippés immunodéprimés ont un long temps d'excrétion du virus, et une exposition à long terme aux inhibiteurs de la neuraminidase peut favoriser la sélection de variants résistants aux médicaments [42, 43]. Dans cette étude, le NA-H275Y de A(H1N1)pdm09 provenait d'un patient HSCT atteint d'anémie aplasique, qui avait été exposé à l'oseltamivir avant la détection de la grippe, compliqué de co-infections, de pneumonie et de SDRA, et admis en soins intensifs. Le NA-R292K de A(H3N2) provenait de patients recevant respectivement une chimiothérapie pour des tumeurs malignes hématopoïétiques et un cancer du sein. Aucun de ces deux patients n'avait d'antécédents d'exposition aux inhibiteurs de la neuraminase avant la détection de la grippe. Les cas de A(H1N1)pdm09 résistant à l'oseltamivir sont initialement apparus principalement chez des patients immunodéprimés recevant un traitement à l'oseltamivir, plus tard au cours de la saison grippale 2010-2011 au Royaume-Uni et dans d'autres parties du monde, un nombre croissant de patients résistants à l'oseltamivir se sont avérés avoir aucun antécédent d'utilisation d'oseltamivir [44]. Le peramivir se lie aux résidus d'acide sialique d'une manière similaire à l'oseltamivir et est également affecté par les mutations H275Y, de sorte que la combinaison de deux NAI n'a pas été recommandée [45]. L'application d'une double dose d'INA a été recommandée pour les patients immunodéprimés dans des études antérieures [19], mais les études actuelles ont montré que les patients avec une double dose d'INA ont une bonne tolérance, mais aucun avantage virologique ou clinique n'a été observé [46, 47, 48]. Si les symptômes persistent et que les tests sont toujours positifs pour le virus, en particulier chez les patients immunodéprimés, un traitement plus long peut être envisagé [23]. En raison de certaines différences dans la structure de la NA, la grippe A(H3N2) est moins susceptible de montrer une résistance aux NAI que la grippe A(H1N1)pdm09, ce qui n'entraîne généralement pas de perte significative de la fonction enzymologique de la NA et une diminution de l'aptitude virale [44]. Le résultat clinique des patients porteurs de la mutation R292K dans cette étude était cohérent avec cela.

Cette étude a fourni des données complètes et complètes sur l'évolution des gènes et la variation des acides aminés de HA et NA chez les patients immunodéprimés atteints d'infections grippales A, et a décrit les caractéristiques cliniques des principales variations des acides aminés de HA et NA. Les virus A(H1N1)pdm09 et A(H3N2) ont montré des modèles de lignées évolutives similaires de HA et NA entre les patients immunodéprimés et immunocompétents. Les patients immunocompétents et immunodéprimés ont des substitutions clés, qui doivent être surveillées, en particulier celles susceptibles d'affecter l'antigène viral. Cependant, le nombre de cette étude peut ne pas être suffisant pour tirer des conclusions définitives, d'autres études avec un échantillon plus important seront nécessaires pour confirmer et étendre nos résultats.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés dans la présente étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Centres pour le Contrôle et la Prévention des catastrophes

Domaine estérase

Initiative mondiale de partage de toutes les données sur la grippe

Hémagglutinine

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Unité de soins intensifs

Neuraminidase

Inhibiteurs de la neuraminidase

Centre national d'information sur la biotechnologie

Hôpital populaire de l'Université de Pékin

PCR quantitative en temps réel

Domaine de liaison au récepteur

Réaction en chaîne transcriptase inverse-polymérase

Transplantation d'organe solide

Microlitre

globule blanc

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Nous remercions tous les participants pour leurs contributions à cette étude.

Ce travail a été soutenu par des projets de construction de spécialités cliniques clés nationales, des projets de construction de spécialités cliniques clés de Pékin et le fonds de recherche et développement de l'Hôpital populaire de l'Université de Pékin (numéro de subvention RD 2016-14). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.

Yafen Liu et Yue Wang ont contribué à parts égales à ce travail

Department of Infectious Diseases, Peking University Hepatology Institute, Peking University People's Hospital, No. 11, Xizhimen South Street, Xicheng District, Beijing, 100044, République populaire de Chine

Yafen Liu, Yue Wang, Yanxin Wang, Huan Mai, YuanYuan Chen, Yifan Zhang et Yan Gao

Peking University Hepatology Institute, Peking University People's Hospital, No. 11, Xizhimen South Street, Xicheng District, Beijing, 100044, République populaire de Chine

Ying Ji et Xu Cong

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YFL et YW ont participé aux expériences et ont analysé les données. YG a conçu et conçu l'étude et a aidé à modifier le manuscrit. YXW, HM et XC ont aidé à réaliser les expériences. YYC et YFZ ont aidé à collecter et à analyser les données. YJ a collecté, transporté et conservé les échantillons. La première ébauche du manuscrit a été rédigée par YFL et tous les auteurs ont commenté les versions précédentes du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Yan Gao.

Le protocole d'étude était conforme aux directives de la Déclaration d'Helsinki et a été approuvé par les comités d'éthique de l'Hôpital populaire de l'Université de Pékin (PKUPH, IRB n° 2016PHB100-01). Nous avons expliqué les détails de notre étude à chaque participant et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant leur inclusion dans l'étude. Des échantillons nasaux et des données médicales ont été collectés et analysés de manière anonyme.

N'est pas applicable.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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. Similitude des acides aminés des gènes HA et NA de A par rapport aux souches vaccinales

. Caractéristiques cliniques des infections grippales A avec des variations d'acides aminés clés.

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Réimpressions et autorisations

Liu, Y., Wang, Y., Wang, Y. et al. Analyse phylogénétique des gènes HA et NA des virus de la grippe A chez des patients hospitalisés immunodéprimés à Pékin pendant les saisons grippales 2018-2020. Virol J 20, 101 (2023). https://doi.org/10.1186/s12985-023-02067-2

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Reçu : 12 mars 2023

Accepté : 09 mai 2023

Publié: 26 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12985-023-02067-2

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Analyse phylogénétique des gènes HA et NA des virus de la grippe A chez des patients hospitalisés immunodéprimés à Pékin en 2018