Interleukine sérique postopératoire

BMC Gastroenterology volume 23, Article number: 156 (2023) Citer cet article

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Il a été démontré que les taux sériques préopératoires de médiateurs inflammatoires, y compris la protéine C-réactive (CRP), la procalcitonine (PCT) et l'interleukine-6 (IL-6), sont corrélés avec les résultats des patients atteints de cancer colorectal (CCR) ; cependant, le rôle pronostique de ces niveaux a été moins bien étudié en contexte postopératoire.

Au total, 122 patients atteints d'un CCR de stade I-III ont été recrutés rétrospectivement. Les taux sériques de CRP, PCT et IL-6 ont été mesurés après la chirurgie et leur valeur pronostique a été évaluée. L'analyse de Kaplan-Meier a été utilisée pour déterminer les différences de survie sans maladie (DFS) et de survie globale (OS) entre les patients présentant différents niveaux de ces médiateurs, et le modèle de risques proportionnels de Cox a été utilisé pour estimer les facteurs de risque.

Contrairement à la CRP et à la PCT, seul le niveau d'IL-6 était significatif pour prédire la SSM (P = 0,01) mais pas la SG (P = 0,07). Au total, 66,39 % (81/122) des patients ont été affectés au groupe à faible taux d'IL-6 et aucune différence significative n'a été observée dans les paramètres clinicopathologiques recueillis parmi les sous-groupes à faible ou à forte teneur en IL-6. Le niveau d'IL-6 était corrélé négativement avec le nombre absolu de lymphocytes postopératoires (1 semaine) (R = -0,24, P = 0,02). Les patients avec de faibles niveaux d'IL-6 avaient une meilleure DFS (log rank = 6,10, P = 0,01) mais pas de SG (log rank = 2,28, P = 0,13). Enfin, le niveau d'IL-6 était un facteur de risque indépendant de SSM (HR : 1,81, IC à 95 % : 1,03–3,15, P = 0,04).

Comparé à la CRP et à la PCT, le niveau d'IL-6 s'est avéré être le seul facteur significatif pour prédire le pronostic des patients atteints de CCR de stade I-III après la chirurgie, et un faible niveau d'IL-6 était associé à une bonne SSM.

Rapports d'examen par les pairs

Il est établi depuis longtemps que l'inflammation joue un rôle essentiel dans le développement du cancer, notamment en facilitant la prolifération et la survie des cellules malignes et en favorisant des processus biologiques importants tels que l'angiogenèse et la migration [1, 2]. Le cancer colorectal (CCR), qui présente une mobilité et des taux de mortalité accrus selon les dernières statistiques [3], reste un grave problème de santé dans le monde. Auparavant, un nombre important d'études ont indiqué que les médiateurs liés à l'inflammation, tels que la protéine C-réactive (CRP), la procalcitonine (PCT) et l'interleukine-6 (IL-6), jouent un rôle important dans la prédiction du pronostic du CCR.

Fait intéressant, la plupart des études précédentes ont exploré la valeur pronostique des niveaux de CRP, PCT et IL-6 individuellement pour le CCR dans le cadre préopératoire [4, 5] et ont donné des résultats incohérents lorsqu'ils sont considérés ensemble. Par exemple, l'étude de Groblewska et al. ont indiqué que la CRP était le seul facteur de risque indépendant de survie par rapport à l'IL-6 [6] ; en revanche, l'étude de Lee et al. ont suggéré que l'IL-6, mais pas la CRP, était un facteur de risque indépendant de survie sans maladie (DFS) chez les patients de stade III [7]. De plus, l'étude de Kwon et al. les travaux ont suggéré que la CRP et l'IL-6 n'étaient pas des facteurs de risque indépendants de SSM ou de survie globale (SG) [8]. Ces dernières années, un groupe de nouveaux marqueurs pronostiques du CCR basés sur les cellules inflammatoires ont été identifiés ; ces exemples incluent le rapport neutrophiles sur lymphocytes (NLR) et le rapport lymphocytes sur monocytes (LMR), et les mesures longitudinales de ces marqueurs ont suggéré qu'ils pourraient être plus significatifs lorsqu'ils étaient analysés en contexte postopératoire [9, 10]. Pour la CRP, la PCT et l'IL-6, il est à noter que de nombreux facteurs peuvent entraîner des modifications de leurs niveaux lors de l'ablation de la tumeur, notamment le stress chirurgical [11, 12, 13] et l'anesthésie [14, 15]. Cependant, seules quelques études ont étudié leur rôle pronostique simultanément dans des scénarios postopératoires. Par exemple, Hermunen et al. ont mené une analyse post-hoc pour 147 patients (stades II-IV) dans l'étude de phase III LIPSYT et ont constaté que la CRP postopératoire et l'IL-6 étaient significatifs pour la survie (la CRP était un facteur de risque de SSM mais pas de SG, et l'IL-6 ont montré des résultats opposés) mais avec une faible sensibilité (CRP : 20 %, IL-6 : 28 % pour DFS) [16]. Hua et al. ont réalisé une étude sur 306 patients de stade II-III et ont trouvé que l'IL-6 était le marqueur pronostique le plus prometteur contrairement à la CRP [17]. Néanmoins, les rapports qui explorent simultanément la valeur pronostique des niveaux postopératoires de CRP, de PCT et d'IL-6 dans le CCR font toujours défaut.

Sur la base de ce contexte, nous avons cherché à examiner simultanément l'utilité des niveaux postopératoires de CRP, de PCT et d'IL-6 pour déterminer le pronostic du stade I-III du CCR.

Les patients qui ont subi une résection radicale d'un adénocarcinome colorectal de décembre 2012 à octobre 2020 à l'hôpital de Hainan de l'hôpital général PLA ont été rétrospectivement inscrits. Les patients qui répondaient à l'un des critères suivants n'ont pas été inclus : (1) thérapies néoadjuvantes acceptées ; (2) n'avaient aucun des résultats des niveaux de CRP, PCT et IL-6 dans les 7 jours (j) (médiane 1 jour ; intervalle : 1-7 jours) après une intervention chirurgicale ou des tests sanguins de routine au cours des 7 jours et 2 semaines suivants ( w) à 3 mois (m); (3) n'avaient aucune information TNM pathologique ou stade IV selon la 7e édition du manuel de stadification du cancer de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC); et (4) perdu de vue. D'autres paramètres clinicopathologiques ont été enregistrés comme décrit précédemment [18, 19]. L'étude a été réalisée conformément aux principes énoncés dans la Déclaration d'Helsinki et a été approuvée par le comité d'éthique de l'hôpital Hainan de l'hôpital général PLA et l'exigence d'un consentement éclairé écrit a été levée en raison de sa nature rétrospective.

Les tests de laboratoire de routine et la méthode de mesure des fractions de cellules sanguines ont été effectués comme décrit précédemment [19, 20]. La CRP (référence : 0-0,5 mg/dl) a été mesurée en utilisant un immunoessai d'inhibition turbidimétrique avec le kit CRPL3 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Allemagne) conformément au manuel du fabricant avec le système d'analyse automatique (Cobas e 501, Roche, Suisse ). De plus, la PCT (référence : <0,05 ng/ml) et l'IL-6 (référence : 0–7 pg/ml) ont été mesurées par chimiluminescence avec le kit Elecsys BRAHMS PCT et le kit Elecsys IL-6 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Allemagne) selon le manuel du fabricant avec le système d'analyse automatique (Cobas e 601 et Cobas e 801, Roche, Suisse, respectivement). Le NLR et le LMR ont été calculés comme décrit précédemment [21].

Le suivi a débuté immédiatement après la résection selon la procédure décrite précédemment [19]. La SSM et la SG ont été définies comme critères d'évaluation pour l'étude actuelle, et la SSM a été estimée à partir du moment de l'opération jusqu'au moment de toute récidive ou métastase ou décès quelle qu'en soit la cause ; en outre, la SG a été estimée à partir du moment de l'opération jusqu'au moment du décès quelle qu'en soit la cause. Le dernier point de suivi a pris fin en décembre 2021.

L'importance de la CRP, de la PCT et de l'IL-6 dans la prédiction de la survie a été déterminée à l'aide de la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC), et les patients ont ensuite été divisés en sous-groupes faibles ou élevés en fonction des points discriminateurs optimaux lorsqu'ils étaient statistiquement significatifs. Les différences dans les paramètres clinicopathologiques collectés parmi ces sous-groupes ont été analysées via le test χ2 ou le test t de Student. Les corrélations des niveaux de marqueurs avec les ALC ont été estimées en utilisant les coefficients de corrélation de Pearson ou de Spearman (lorsque l'un des paramètres ne correspondait pas à la distribution gaussienne). De plus, les différences de DFS et de SG parmi ces sous-groupes ont été calculées via l'analyse de Kaplan-Meier. Les facteurs de risque pour la SSM et la SG ont été déterminés à l'aide du modèle à risques proportionnels de Cox (avec la méthode itérative LR avant). Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) et GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA). P < 0,05 bilatéral était considéré comme statistiquement significatif.

Au total, 122 patients ont participé à l'étude. Il y avait 44 femmes et 78 hommes, avec un âge médian de 64 ans (ans) (intervalle : 26–86 ans) et un suivi médian de 44 mois (1-108 mois). A la fin du suivi, 52 événements ont été observés avec 39 décès (1 patient stade I, 12 patients stade II et 26 patients stade III). Comme le montre la Fig. 1, contrairement à la CRP et à la PCT, seul le niveau d'IL-6 s'est avéré significatif pour prédire la SSM (aire sous la courbe [AUC] = 0,62, IC à 95 % : 0,52–0,73, P = 0,02) mais pas la SG (ASC = 0,60, IC à 95 % : 0,49–0,71, P = 0,07). Le point discriminateur optimal pour l'IL-6 dans la prédiction de la SSM était de 70,27 pg/ml, et 66,39 % (81/122) des patients ont ensuite été affectés au groupe à faible IL-6 (< 70,27 pg/ml) et 33,61 % (41/122) 122) des patients ont été assignés au groupe IL-6 élevé (≥ 70,27 pg/ml). De plus, aucune différence n'a été trouvée pour les paramètres clinicopathologiques recueillis parmi les sous-groupes d'IL-6 faible ou élevé (tableau 1).

Résultats ROC de la CRP, de la PCT et de l'IL-6 dans la prédiction de la SSM (A) et de la SG (B)

En utilisant l'analyse de corrélation de Spearman (Fig. 2), aucune corrélation significative n'a été observée pour le niveau d'IL-6 avec les ALC à la fois en préopératoire (R = -0,13, P = 0,15) et en postopératoire à 2 semaines-3 mois (R = -0,06, P = 0,49); cependant, une corrélation significative a été trouvée pour le niveau d'IL-6 avec les ALC postopératoires (1 sem) (R = -0,21, P = 0,02). De plus, des corrélations positives significatives ont été observées entre les niveaux d'IL-6 et de CRP (R = 0,52, P < 0,01) et de PCT (R = 0,47, P < 0,01).

Corrélation du niveau d'IL-6 postopératoire avec le nombre absolu de lymphocytes préopératoire (A), postopératoire (1 sem) (B), (2 sem-3 m) (C)

Selon l'analyse de Kaplan-Meier (Fig. 3), les patients du groupe à faible niveau d'IL-6 avaient une SSM significativement supérieure (log rank = 6,10, P = 0,01) par rapport au groupe à haut niveau ; cependant, aucune différence de ce type n'a été trouvée dans la SG (log rank = 2,28, P = 0,13).

Différences de survie pour la SSM (A) et la SG (B) parmi les sous-groupes d'IL-6 à faible ou à haut niveau

En utilisant les tests univariés, des paramètres tels que le type d'opération, le stade N et le stade TNM se sont révélés être des facteurs de risque pour la SSM et la SG, tandis que le sexe, les antécédents de consommation d'alcool et le niveau d'IL-6 se sont révélés être des facteurs de risque supplémentaires pour la SSM ( Tableau 2). De plus, lorsque ces facteurs ont été entrés dans les tests multivariés, le niveau d'IL-6 s'est avéré être un facteur de risque indépendant pour la SSM (HR = 2,24, IC à 95 % : 1,19–4,21, P = 0,01) mais pas la SG (Tableau 3 ).

Dans cette étude, nous avons démontré que seul le taux postopératoire d'IL-6 était un marqueur pronostique utile dans le CCR contrairement à la CRP et à la PCT. Les patients ayant un niveau relativement faible d'IL-6 avaient une survie significativement supérieure à ceux ayant un niveau élevé, et l'IL-6 était un facteur de risque indépendant de SSM. À notre connaissance, il s'agit du premier rapport à comparer simultanément la valeur pronostique de la CRP, de la PCT et de l'IL-6 dans le CCR.

Auparavant, les valeurs pronostiques de CRP, PCT et IL-6 ont été explorées individuellement dans le CCR en contexte préopératoire ; cependant, seules quelques études ont été menées en contexte postopératoire [22,23,24,25,26,27]. Par exemple, McSorley et al. ont mené une étude auprès de 377 patients de stade 0-III et ont trouvé qu'une CRP postopératoire > 150 mg/L à 4 j était indépendamment associée à une mauvaise SSM [22] ; en outre, d'autres études ont également indiqué que la CRP postopératoire pourrait être utile pour prédire la SSM [23,24,25] ou la SG [26]. De plus, Bae et al. ont réalisé une étude avec 248 patients de stade I-IV et ont découvert que la PCT postopératoire était un facteur de risque de SG ; cependant, ce n'était pas un facteur indépendant [27]. Notamment, aucun rapport à ce jour n'a exploré le rôle de l'IL-6 postopératoire seule. Fait intéressant, deux rapports ont simultanément exploré ces marqueurs (CRP et IL-6), comme mentionné précédemment [16, 17], mais avec plusieurs limitations. Une étude a inclus des patients de stade IV [16], qui présentaient des taux de survie différents des autres [28], et l'autre étude a inclus des patients qui ont reçu des traitements supplémentaires (tels que la radiothérapie et la chimiothérapie) à l'exception de la chirurgie [17]. Dans notre étude, nous avons inclus des patients de stade I-III opérés seuls et comparé simultanément la valeur pronostique de la CRP, de la PCT et de l'IL-6. Les résultats ont indiqué que l'IL-6 était significatif dans la prédiction de la SSM, ce qui était partiellement cohérent avec ces rapports [16, 17]. De plus, nous n'avons identifié aucune différence significative dans les paramètres clinicopathologiques collectés, y compris le sexe, les antécédents de tabagisme et l'IMC, parmi les sous-groupes d'IL-6 à faible ou à haut niveau, ce qui était également partiellement cohérent avec les résultats d'une étude précédente [17 ].

Il était à noter que l'efficacité pronostique de la CRP et de la PCT dans le CCR était inférieure à celle de l'IL-6 dans le scénario postopératoire de notre étude. En fait, bien que des études antérieures aient indiqué que la CRP et la PCT étaient corrélées avec le résultat préopératoire [4, 29,30,31] ou postopératoire [23,24,25,26,27] dans le CCR, il y a également eu des études suggérant que ces facteurs seraient plus utiles pour prédire les complications infectieuses [12, 32,33,34] et pourraient ne pas être associés à la récidive de la maladie [33] ou à l'issue [7, 34,35,36,37]. De plus, une étude a indiqué que l'IL-6 était le seul facteur de risque indépendant de survie contrairement à la CRP [7]. De plus, bien qu'il ait été observé que la CRP et l'IL-6 augmentaient dans les 4 et 24 h, respectivement, après l'opération [38], la CRP s'est normalisée dans les 10 jours, mais pas l'IL-6, ce qui était particulièrement évident chez les patients avec des taux significativement élevés. niveaux préopératoires [39]. Ces études peuvent soutenir l'idée que l'IL-6 serait plus robuste pour prédire la survie dans le CCR dans une certaine mesure.

En général, les niveaux d'IL-6 circulants se sont révélés corrélés aux réponses inflammatoires systémiques chez les patients atteints de CCR subissant une intervention chirurgicale [40], et il a de larges fonctions dans le développement du CCR, comme la promotion de la croissance tumorale [41], la propagation [42] et l'angiogenèse [43], ainsi que dans la régulation de la résistance aux traitements [44, 45]. Ces dernières années, la dissémination du cancer s'est avérée se produire au tout début de la maladie dans le CCR [46]. Ces cellules détachées, également appelées cellules tumorales circulantes (CTC), jouent un rôle central dans la récidive de la maladie et l'échec du traitement [47, 48]. Fait intéressant, l'inflammation systémique peut contribuer à la colonisation métastatique des CTC [49]. Sur la base de ces faits, il est plausible que les patients présentant une poussée d'IL-6 après la chirurgie présentent un risque élevé de métastases cancéreuses, et ces patients peuvent présenter de mauvais résultats. De plus, les cellules souches cancéreuses (CSC) ont été identifiées comme les "vraies mauvaises graines" du CCR [50] et sont considérées comme la source de l'initiation, de la récurrence et de la résistance au traitement du cancer [51]. Notamment, certaines études ont indiqué qu'une partie des CTC sont en fait des CSC [52, 53], et l'IL-6 s'est avérée impliquée dans l'expansion [54, 55], la promotion [56] et le soutien [57] de ces cellules. . Ainsi, nous supposons que des niveaux élevés d'IL-6 peuvent contribuer à l'évolution de ces CSC et peuvent également entraîner une faible survie des patients. De plus, il a été observé que le nombre de lymphocytes ainsi que le nombre de sous-ensembles de lymphocytes T diminuent de manière significative chez les patients atteints de CCR après la chirurgie [38] ; en outre, certains sous-ensembles, tels que les lymphocytes T cytotoxiques CD8 +, sont importants dans la reconnaissance des CSC [58] et sont étroitement corrélés au pronostic [59]. Fait intéressant, il a également été rapporté que les conditions inflammatoires entraînaient non seulement une diminution de la proportion de lymphocytes circulants (bien que non signalée dans le CCR) [60, 61], mais altéraient également la fonction anticancéreuse induite par ces cytokines [62]. Dans notre étude, il a été observé que le niveau d'IL-6 était corrélé négativement avec les ALC, et bien qu'une telle corrélation semble temporaire, elle soutiendrait également partiellement son rôle dans la survie. De plus, de nombreuses études ont validé la valeur pronostique des marqueurs préopératoires liés à l'inflammation tels que le NLR et le LMR dans le CCR, et il a été généralement suggéré qu'un NLR élevé ou un faible LMR est corrélé à une faible survie chez les patients [63, 64, 65 ,66]. Fait intéressant, un nombre croissant de rapports ont également exploré en postopératoire la valeur pronostique de ces marqueurs. Par exemple, dans une étude portant sur 176 cas de stade II, Hayama et al. ont constaté qu'un NLR élevé postopératoire (7 jours après la chirurgie) est un indicateur indépendant significatif de la survie sans rechute (RFS) raccourcie [10] ; de plus, dans une étude portant sur 568 cas de stade III, Yasui et al. ont constaté que la NLR et la LMR postopératoires étaient plus précises pour prédire la RFS ou la SG contrairement aux facteurs préopératoires [9]. Dans notre étude, aucune valeur pronostique n'a été observée pour la NLR ou la LMR (à la fois en préopératoire et en postopératoire), ce qui est peut-être dû à la petite taille de l'échantillon, comme dans les études précédentes [67, 68, 69]. De plus, nous n'avons également démontré aucune corrélation entre le niveau d'IL-6 postopératoire et le NLR ou le LMR (données non présentées) ; ainsi, son rôle dans le pronostic ne peut être expliqué par ces marqueurs. Nous préconisons qu'une étude sur un échantillon plus large soit menée pour valider ces résultats à l'avenir.

Notre étude a des implications cliniques. Tout d'abord, si l'on considère que l'intestin est la source de la réponse IL-6 au traumatisme chirurgical en chirurgie colorectale [70], il est important de sélectionner des approches chirurgicales appropriées pour ces patients. Par exemple, la résection laparoscopique est préférée chez les patients présentant des lésions du côté droit en raison de ses avantages dans la réduction du traumatisme et de la réponse inflammatoire systémique [71]. Deuxièmement, pour les patients présentant un taux d'IL-6 postopératoire manifestement élevé, il est important d'adapter les stratégies de traitement en raison du rôle notoire de l'IL-6 dans la résistance au traitement [46, 47] et d'autres fonctions [41, 42, 43]. Troisièmement, l'adénome colorectal était considéré comme un facteur de risque de CCR [72] et a été détecté chez 7,4 à 52,5 % des patients sous coloscopie [73] ; en outre, il a également été constaté que jusqu'à 39,4 % des patients atteints de CCR peuvent développer des adénomes lors de la surveillance postopératoire [74, 75]. Fait intéressant, il a été observé que l'IL-6 était significativement élevée chez les patients atteints d'adénome colorectal [76], et une diminution de l'IL-6 était négativement associée à une récidive à haut risque et avancée de l'adénome dans une étude précédente [77]. Sur la base de ces faits, il est important dans le cadre clinique de dépister les adénomes colorectaux chez les patients atteints de CCR avec un taux postopératoire élevé d'IL-6. Il y avait aussi d'autres limites à notre étude. Premièrement, cette étude a inclus un échantillon limité et a été menée de manière rétrospective, et de nombreux autres facteurs peuvent biaiser les résultats. Deuxièmement, bien qu'une longue durée de niveaux élevés d'IL-6 postopératoires ait été observée chez les patients atteints de CCR après la chirurgie, le niveau d'IL-6 s'est normalisé à environ 43 jours dans la plupart des cas [39]. Par conséquent, il serait plus valable d'analyser de manière exhaustive la valeur de ces différents moments dans le cadre clinique.

Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que, contrairement à la CRP et à la PCT, dans les contextes postopératoires, seule l'IL-6 s'est avérée être un facteur pronostique significatif, et les patients ayant un taux d'IL-6 inférieur pourraient avoir une bonne DFS. Cependant, d'autres études avec de grands échantillons sont encore nécessaires pour valider nos résultats à l'avenir.

Les ensembles de données générés ou analysés au cours de l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Ce travail a été soutenu par la Fondation provinciale des sciences naturelles de Hainan en Chine (823MS164) et le Bureau des sciences et technologies de Huzhou (2020GY13).

Shouhan Feng, Zeshi Li et Mei Liu contribuent à parts égales.

Département d'oncologie, Hôpital de médecine traditionnelle chinoise de Huzhou affilié à l'Université de médecine chinoise du Zhejiang, ville de Huzhou dans la province du Zhejiang, 313000, République populaire de Chine

Shohan Feng

Department of Critical Care Medicine, Hainan Hospital of PLA General Hospital, Sanya city of Hainan province, 572000, PR China

Zeshi Li

Département de chimiothérapie tumorale, Hôpital populaire de Haikou, ville de Haikou, province de Hainan, 570208, République populaire de Chine

Mei Liu

Département d'oncologie, Hôpital de Hainan de l'Hôpital général PLA, No. 80 of Jianglin Road, Haitang District, Sanya City, Hainan Province, 572000, République populaire de Chine

Qianwen Ye, Tianhui Xue et Bing Yan

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BY était responsable de la conception de l'œuvre. QY, TX et BY ont obtenu les données. SF et BY ont analysé les données. SF, ZL, ML et BY ont rédigé le manuscrit. ZL, ML et BY ont révisé le manuscrit de manière critique. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance avec Bing Yan.

L'étude a été réalisée conformément aux principes énoncés dans la Déclaration d'Helsinki et a été approuvée par le comité d'éthique de l'hôpital Hainan de l'hôpital général PLA et l'exigence d'un consentement éclairé écrit a été levée en raison de sa nature rétrospective.

N'est pas applicable.

Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêt à déclarer.

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Réimpressions et autorisations

Feng, S., Li, Z., Liu, M. et al. Les taux sériques postopératoires d'interleukine-6 sont corrélés à la survie dans le cancer colorectal de stade I-III. BMC Gastroenterol 23, 156 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02800-9

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Reçu : 07 mars 2023

Accepté : 04 mai 2023

Publié: 16 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12876-023-02800-9

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