Valeur pronostique du ST2 soluble, élevée

Diabétologie cardiovasculaire volume 21, Numéro d'article : 180 (2022) Citer cet article

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Les patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) présentent un risque accru de maladies cardiovasculaires (CV) et une surmortalité liée aux CV. Au-delà du rôle établi du peptide natriurétique cérébral (BNP) et des troponines cardiaques (cTn), d'autres biomarqueurs non spécifiques au cœur émergent comme prédicteurs des résultats CV dans le DT2.

Les taux sériques de suppression soluble de la tumorigenèse 2 (sST2), de la haute sensibilité (hs)-cTnI et du N-terminal (NT)-proBNP ont été évalués chez 568 patients atteints de DT2 et 115 témoins sains (CTR). Leur association avec la mortalité toutes causes confondues et le développement de complications diabétiques a été testée chez des patients atteints de DT2 sur un suivi médian de 16,8 ans à l'aide de modèles de Cox et de régressions logistiques.

sST2 a suivi une tendance croissante du CTR aux patients DT2 non compliqués (T2DM-NC) aux patients avec au moins une complication (T2DM-C), tandis que la hs-cTnI était significativement plus élevée dans le DT2-C par rapport au CTR mais pas au DT2-NC. Une association graduée a été trouvée entre sST2 (HR 2,76 [IC 95 % 1,20–6,33] pour ≥ 32,0 ng/mL et 2,00 [1,02–3,94] pour 16,5–32,0 ng/mL par rapport à < 16,5 ng/mL, C-statistique = 0,729), NT-proBNP (HR 2,04 [1,90–4,55] pour ≥ 337 ng/L et 1,48 [1,05–2,10] pour 89–337 ng/L comparé à < 89 ng/L, statistique C = 0,741), et mortalité à 15 ans dans le DT2, alors qu'une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients avec hs-cTnI ≥ 7,8 ng/L (HR 1,63 [1,01–2,62]). Un «score cardiaque» basé sur la combinaison de sST2, hs-cTnI et NT-proBNP était significativement associé à la mortalité toutes causes confondues (HR 1,35 [1,19–1,53], C-statistique = 0,739) et au développement d'événements CV.

sST2, hs-cTnI et NT-proBNP sont associés à la mortalité à 15 ans et à l'apparition d'événements CV dans le DT2. La valeur pronostique à long terme de sST2 et sa capacité à suivre les variables liées à la résistance à l'insuline et aux troubles métaboliques associés soutiennent sa mise en œuvre dans la pratique clinique de routine.

Les données épidémiologiques actuelles ont démontré que le diabète de type 2 (DT2) s'accompagne d'un risque global de complications cardiovasculaires (CV) 2 à 4 fois supérieur à celui des patients non diabétiques, même après ajustement des facteurs de risque traditionnels [1]. Les modèles de risque à utiliser chez les personnes atteintes de diabète n'incluent généralement pas d'informations provenant de biomarqueurs autres que le cholestérol, l'hémoglobine glyquée (HbA1c) et le rapport albumine/créatinine urinaire (UACR), ce qui soulève la question de savoir si l'ajout de nouveaux biomarqueurs améliorerait la prédiction du risque CV chez les patients atteints de DT2 [2].

Un grand nombre de preuves ont été publiées sur les associations de biomarqueurs uniques avec le risque CV dans le DT2, mais les évaluations simultanées d'un grand nombre de biomarqueurs dans les populations diabétiques ont été limitées [3,4,5]. Plus récemment, un rôle pour les biomarqueurs cardiaques a été préconisé dans le cadre d'essais sur les résultats CV dans le DT2 [6, 7]. Bien qu'il ait été démontré que leur évaluation améliore invariablement la discrimination et la reclassification du risque de développer des paramètres tels que les événements CV indésirables majeurs (MACE) [8, 9], il existe encore une incertitude quant à savoir si leur mesure en série peut être utile pour prédire la mortalité CV. ou les avantages cardioprotecteurs des médicaments T2DM [10,11,12]. Bien que les biomarqueurs cardiaques spécifiques, le peptide natriurétique cérébral (BNP) et les troponines cardiaques (cTn) soient fermement établis comme les pierres angulaires du diagnostic de l'insuffisance cardiaque (IC) et de la lésion myocardique, respectivement [13], un nombre croissant de preuves appuient le rôle de plusieurs biomarqueurs spécifiques non cardiaques pour décrire les caractéristiques physiopathologiques les plus pertinentes de l'IC, à savoir l'inflammation, le stress oxydatif, le remodelage de la matrice extracellulaire, l'activation neurohormonale, les lésions myocytaires et le stress [14, 15]. Parmi eux, la suppression soluble de la tumorigenèse-2 (sST2), membre de la famille des récepteurs de l'interleukine 1, est apparue comme un biomarqueur pronostique efficace pour les patients atteints d'IC chronique [16]. La sST2 est principalement produite dans les tissus extracardiaques en réponse à des stimuli pro-inflammatoires et profibrotiques [17]. En agissant comme un leurre circulant pour l'interleukine-33 (IL-33), il empêche les effets cardioprotecteurs de la signalisation ST2/IL-33, favorisant ainsi l'hypertrophie myocardique inadaptée et l'apoptose des cardiomyocytes [18]. Alors qu'un certain nombre d'études observationnelles ont étudié les niveaux de sST2 dans le DT2 [19, 20], les données sur son rôle pronostique sont limitées à de courtes périodes de suivi, et sa valeur incrémentielle par rapport aux biomarqueurs cardiaques établis - BNP et cTn - n'a pas été largement étudiée. évalué.

L'objectif principal de la présente étude était d'étudier l'association de haute sensibilité (hs)-cTnI, N-terminal (NT)-proBNP et sST2, seuls ou en combinaison, avec la mortalité toutes causes confondues et le développement de complications diabétiques, y compris MACE, chez les patients atteints de DT2. De plus, nous avons cherché à comparer les niveaux de ces biomarqueurs entre des patients atteints de DT2 et des sujets témoins sains et à évaluer leurs corrélations avec des variables évaluant le contrôle de la glycémie, les lésions organiques et les caractéristiques cliniques du DT2.

Des échantillons ont été récupérés à partir d'une cohorte précédemment publiée composée de 568 patients atteints de DT2 et de 618 témoins présumés sains [21]. Les patients et les témoins ont été recrutés au service des maladies métaboliques et de la diabétologie de l'IRCCS INRCA entre mai 2003 et novembre 2006. Tous les patients atteints de DT2 (âge médian = 67 ans, IQR 61–72 ans) et 115 patients sélectionnés au hasard appariés selon l'âge et le sexe des sujets témoins sains (CTR) (âge médian = 68 ans, IQR 62–73 ans) ont été inclus dans la présente enquête. Le DT2 a été diagnostiqué selon les critères de l'ADA, c'est-à-dire des patients ayant une HbA1C ≥ 6,5 % ou une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl ou une glycémie à 2 h ≥ 200 mg/dl après HGPO, ou une glycémie aléatoire ≥ 200 mg/dl. dl lorsque des symptômes graves de diabète sont présents [22]. Les critères d'inclusion pour les patients diabétiques étaient un IMC < 40 kg/m2, un âge de 40 à 87 ans, la capacité et la volonté de donner un consentement éclairé écrit.

Les sujets inscrits dans le groupe CTR ont subi une évaluation médicale comprenant une anamnèse complète et un examen clinique. Les sujets ayant des antécédents cliniques de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral et de maladies vasculaires périphériques ont été exclus de l'étude. L'hypertension était définie par une pression artérielle systolique > 140 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mm Hg. Les sujets ayant des antécédents positifs de diabète sucré ou une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL après confirmation par des tests répétés ont été considérés comme diabétiques et exclus. Des échantillons de sang à jeun de tous les sujets ont été traités pour obtenir du sérum et stockés à - 80 ° C.

L'étude a été approuvée par l'Institutional Review Board de l'hôpital IRCCS INRCA (Approval No. 34/CdB/03). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque participant conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki.

Tous les échantillons de sérum ont été criblés pour l'hémolyse avant l'analyse. Les taux sériques de sST2 ont été évalués sur un analyseur Atellica® CH 930 (Siemens Healthineers, Allemagne) à l'aide du dosage immunologique turbidimétrique à billes de latex Sequent-IA™ ST2 Assay (Critical Diagnostics, États-Unis), actuellement disponible en Europe sous la marque CE-IVD et destiné à soumettre à l'examen de la FDA américaine. Le test utilise la même paire d'anticorps monoclonaux que ceux utilisés dans le test Presage® ST2 approuvé par la FDA (Critical Diagnostics). La plage de linéarité est de 15 à 300 ng/mL, les CV intra- et inter-essais sont de 6,5 % et 8,6 %, respectivement, à une concentration de sST2 de 26 ng/mL. À une concentration de sST2 de 75 ng/mL, les valeurs CV sont respectivement de 2,8 % et 3,8 %. La hs-cTnI et le NT-proBNP sériques ont été évalués sur un analyseur de chimie automatisé Dimension Vista® 1500 à l'aide des dosages de troponine I (TNIH) et de NT-proBNP (PBNP) à haute sensibilité Dimension Vista® (Siemens Healthineers, Allemagne) basés sur LOCI® technologie. Pour le test TNIH, la limite du blanc (LoB), la limite de détection (LoD) et la limite de quantification (LoQ) sont respectivement de 1,0 ng/L, 2,0 ng/L et 3,0 ng/L. La plage de linéarité signalée par le fabricant est de 3,0 à 25 000,0 ng/L. Les 99e centiles déterminés pour le sérum sont de 51,1 ng/L pour les femmes et de 74,9 ng/L pour les hommes. Pour le test PBNP, les LoB, LoD et LoQ sont de 0,2 ng/L, 0,8 ng/L et 5,0 ng/L. La plage de linéarité signalée par le fabricant est de 5,0 à 35 000,0 ng/L. Pour la comparaison des méthodes hs-cTnI, un sous-groupe d'échantillons de sérum a été évalué sur un analyseur d'immunoanalyse Architect i1000SR à l'aide du dosage ARCHITECT STAT High Sensitivity Troponin-I (Abbott Diagnostics, Illinois, États-Unis). La LoB, la LoD et la LoQ sont respectivement de 0,7 à 1,3 ng/L, de 1,1 à 1,9 ng/L et de 1,5 à 2,9 ng/L. La plage de linéarité signalée par le fabricant est de 3,0 à 25 000,0 ng/L. Les 99e centiles déterminés pour le plasma à l'héparine de lithium sont de 53,7 ng/L pour les femmes et de 78,5 ng/L pour les hommes. Les seuils suivants sont recommandés par le fabricant pour stratifier le risque de maladie CV chez les personnes asymptomatiques : hommes, faible, < 6 ng/mL, modéré, 6–12 ng/mL, élevé > 12 ng/mL ; femelles, faible, < 4 ng/mL, modéré, 4–10 ng/mL, élevé > 10 ng/mL.

Les événements de résultat ont été mesurés comme la nouvelle apparition de MACE (chez les patients sans antécédents de MACE au moment de l'inscription), les complications du DT2 (chez les patients sans antécédents de complications du DT2 au moment de l'inscription) et la mortalité toutes causes confondues. Le MACE a été défini comme la survenue non mortelle d'un infarctus du myocarde, d'un arrêt cardiaque, d'un choc cardiogénique, d'une arythmie potentiellement mortelle ou d'un accident vasculaire cérébral. De plus, un critère d'évaluation composite de MACE et de mortalité toutes causes confondues a été évalué. Les informations de suivi sur les résultats ont été recueillies à partir des dossiers médicaux depuis la date d'inscription (mai 2003 à novembre 2006) jusqu'au dernier jour de suivi (31 décembre 2019). Plus précisément, des informations de suivi sur l'IMC, le contrôle de la glycémie (HbA1c), la fonction rénale (DFGe, rapport albumine/créatinine urinaire) et le développement de complications du DT2, y compris MACE, ont été recueillies.

Des informations sur les signes vitaux, les données anthropométriques, les antécédents médicaux, les comportements, l'exercice et les traitements concomitants ont été recueillies pour tous les participants. La numération globulaire et les variables biochimiques ont été évaluées par des procédures standard chez tous les sujets. Le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) a été calculé selon l'équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) basée sur la créatinine sérique, l'âge, le sexe et l'origine ethnique. La présence de complications diabétiques a été établie comme décrit précédemment [23]. La rétinopathie diabétique a été évaluée par fundoscopie à travers des pupilles dilatées et/ou une angiographie par fluorescence ; la néphropathie débutante était définie par un taux d'excrétion urinaire d'albumine > 30 mg/24 h et une clairance de la créatinine normale ; la neuropathie a été établie par électromyographie; la cardiopathie ischémique était définie par des antécédents cliniques et/ou des altérations électrocardiographiques ischémiques ; les maladies artérielles périphériques, y compris l'athérosclérose oblitérante et les maladies cérébrovasculaires basées sur les antécédents, ont été définies par des examens physiques et une vélocimétrie Doppler. Au départ, 103 patients étaient atteints de neuropathie, 53 de maladie vasculaire athéroscléreuse, 84 d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), 74 de néphropathie et 156 de rétinopathie.

Les variables continues ont été rapportées sous forme de moyenne et d'écart type ou de médiane et d'intervalle interquartile en fonction de leur distribution (évaluée à l'aide du test de Shapiro-Wilk). Pour l'analyse, les concentrations de biomarqueurs inférieures à la LoQ ont été remplacées par la LoQ divisée par la racine carrée de 2. Pour la comparaison des biomarqueurs cardiaques sériques entre les groupes, le test U de Mann-Whitney et le test Kruskal-Wallis suivi du test post-hoc de Dunn ont été utilisés. Les variables catégorielles ont été comparées avec le test χ2. La corrélation de Spearman a été utilisée pour évaluer les corrélations entre les variables continues. L'ANCOVA bidirectionnelle a été utilisée pour explorer les différences liées au sexe dans les taux sériques des biomarqueurs cardiaques entre les groupes. Des ANCOVA multivariées utilisant les concentrations transformées en log de sST2, NT-proBNP et hs-cTnI comme variables dépendantes, les complications du DT2 comme facteurs et l'âge, le sexe et l'HbA1c comme covariables ont été construites pour identifier les facteurs associés aux complications et aux traitements du DT2. Des tests univariés pour les comparaisons post-hoc sont rapportés. Les flèches indiquent une augmentation significative de la variable dépendante avec complications/traitements. L'association entre les niveaux de biomarqueurs cardiaques (sST2, NT-proBNP et Dimension Vista hs-cTnI) et les paramètres de suivi a été étudiée par les courbes de Kaplan-Meier et l'analyse des risques proportionnels de Cox (ajustés pour le sexe, l'âge, le statut tabagique, l'hypertension, durée du DT2, IMC, HbA1c, lipides sanguins, eGFR et hs-CRP) avec des intervalles de confiance à 95 %. Des régressions logistiques ont été utilisées pour évaluer les associations avec les critères d'évaluation englobant MACE, car la plupart des événements n'étaient pas datables avec précision. Les seuils optimaux de sST2, hs-cTnI et NT-proBNP pour prédire la survie des patients atteints de DT2 ont été calculés à l'aide du package Evaluate Cutpoints R [24]. Les biomarqueurs ont été intégrés au modèle en tant que variables continues ou catégorisées. Sur la base des seuils calculés, chaque biomarqueur a été classé en faible, moyen et élevé. Un score de 1 à 3 a été attribué au niveau de chaque variable (1 = faible, 2 = moyen, 3 = élevé, selon les seuils précédemment définis) et les points attribués à chacun des trois biomarqueurs ont été additionnés pour obtenir un 'cardiaque score', qui variait de 3 à 9. Une analyse de sensibilité a été réalisée en évaluant un sous-ensemble de 238 échantillons de DT2 à l'aide du test alternatif Abbott Architect i-STAT High-Sensitive Troponin I. L'analyse des risques proportionnels de Cox a été effectuée comme mentionné ci-dessus, en incluant uniquement les échantillons testés avec la méthode Architect hs-cTnI. Les résultats des deux méthodes ont été comparés à l'aide de graphiques de Bland-Altman et de la régression de Passing-Bablok. Uniquement à des fins de comparaison de méthodes, les concentrations d'Architect hs-cTnI inférieures à la LoQ de Dimension Vista hs-cTnI ont été remplacées par la LoQ de Dimension Vista divisée par la racine carrée de 2. Sur la base des résultats de l'analyse de régression multivariable de Cox, un nomogramme pour prédire 5- , la survie à 10 et 15 ans dans le diabète de type 2 a été construite en utilisant le package "hdnom" (version 6.0.0) pour R [25]. Plus précisément, un modèle de régression de Cox pénalisé entraîné avec une procédure LASSO adaptative utilisant une validation croisée décuple a été réalisé sur l'ensemble de l'échantillon. Les performances du nomogramme ont été évaluées sur 100 échantillons bootstrap et sur un ensemble de validation comprenant un tiers des échantillons originaux. L'efficacité prédictive a été évaluée avec des statistiques d'étalonnage et de discrimination internes et externes. La reclassification a été évaluée en utilisant l'amélioration nette continue de la reclassification (NRI> 0) [26]. La signification a été acceptée comme p < 0,05. Toutes les données ont été analysées à l'aide de R (version 4.1), du logiciel Jamovi (version 2.3.1) et du logiciel SPSS 26.0 pour Windows (SPSS Inc. ; Chicago, IL, USA).

Des échantillons de sérum provenant d'un total de 683 sujets, dont 568 patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) et 115 témoins vraisemblablement en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe (CTR) ont été analysés. Les caractéristiques de base des sujets sont rapportées dans le tableau 1. Les deux groupes de sujets étaient significativement différents pour un certain nombre de variables liées aux données anthropométriques, au profil lipidique et au contrôle de la glycémie. Après un suivi médian de 16,8 (IQR, 13,1–16,8) ans, 202 patients étaient décédés (35,6 %) et 7 patients (1,2 %) étaient perdus de vue. La durée moyenne de survie était de 14,3 ans (IC à 95 % : 13,9–14,7). Au moment de l'inscription, 309 (54,4 %) patients avaient au moins une complication. Parmi 259 patients (45,6 %) atteints de DT2 non compliqué au moment de l'inscription, 159 patients (61,4 %) ont développé au moins une complication. La survie était plus élevée chez les patients atteints de DT2 sans complications par rapport aux patients avec au moins une complication (test du log-rank, p < 0,001 ; Fichier supplémentaire 1 : Figure S1).

Les taux sériques médians de sST2 (21,8 vs 19,1 ng/mL, p < 0,0001) et de hs-cTnI (6,1 vs 5,7 ng/L, p = 0,0077) étaient plus élevés chez les patients atteints de DT2 par rapport au CTR, alors qu'aucune différence significative n'a été observée pour le NT- proBNP (62 contre 69 ng/L, p = 0,453) (Fig. 1A). Comme prévu, les distributions des concentrations étaient fortement asymétriques à droite (coefficient d'asymétrie, sST2 = 5,33, hs-cTnI = 9,38, NT-proBNP = 5,64 ; Fichier supplémentaire 1 : Figure S2). Par conséquent, pour les analyses ultérieures, les trois variables ont été transformées en log. Les concentrations brutes et transformées sont rapportées dans le fichier supplémentaire 1 : tableau S1.

Une comparaison de sST2 sérique, Dimension Vista hs-cTnI et NT-proBNP entre des témoins sains (CTR) et des patients atteints de diabète de type 2 (T2DM). Les données sont médianes et IQR. Valeurs P pour le test Mann-Whitney U. B Distribution de sST2, hs-cTnI et NT-proBNP transformés en log parmi les CTR et les patients atteints de diabète non compliqué (T2DM-NC) ou compliqué (T2DM-C). Valeurs P pour les tests post-hoc de Dunn. C sST2, hs-cTnI et NT-proBNP transformés en log dans CTR, T2DM-NC et T2DM-C regroupés selon le sexe. Valeurs P pour le test de Tukey post-hoc après ANOVA à deux voies.

Lorsque les patients DT2 ont été classés en fonction de la présence de complications, ln(sST2) a suivi une tendance à la hausse, avec les valeurs les plus élevées dans le groupe de DT2 avec complications (T2DM-C) (p < 0,001). Une augmentation significative des valeurs de ln(cTnI) a été observée chez les patients T2DM-C par rapport aux patients T2DM sans complications (T2DM-NC) (p < 0,001) et CTR (p = 0,026), alors qu'aucune différence significative n'a été observée entre T2DM-NC et CTR (p = 0,466). En ce qui concerne le NT-proBNP, ses niveaux étaient plus élevés dans le CTR par rapport au T2DM-NC (p = 0,040) et dans le T2DM-C par rapport au T2DM-NC (p < 0,001). Les niveaux de chaque biomarqueur dans les groupes sont indiqués sur la figure 1B. Lors de l'exploration des différences spécifiques au sexe, nous avons observé que ln(sST2) était plus élevé chez les hommes atteints de DT2 (ANOVA à deux facteurs, p < 0,001). En revanche, ln (NT-proBNP) était significativement plus élevé chez les femmes (p = 0, 008) et aucune différence significative liée au sexe n'a été observée pour ln (cTnI) (p = 0, 071) (Fig. 1C).

Nous avons ensuite exploré les corrélations entre les trois biomarqueurs cardiaques, exprimés en ln, et les variables biochimiques disponibles. Comme prévu, les trois biomarqueurs ont montré un degré significatif de corrélation réciproque, avec hs-cTnI et NT-proBNP ayant le coefficient de corrélation le plus élevé (rho de Spearman = 0,47, p < 0,001). Les diagrammes de corrélation de la Fig. 2 résument les coefficients de corrélation de Spearman pour chaque paire de variables dans les groupes CTR et T2DM. La matrice de corrélation complète est disponible en tant que Fichier supplémentaire 1 : Tableau S2. Notamment, hs-cTnI et NT-proBNP, mais pas sST2, ont montré une corrélation positive significative avec l'âge. Ces corrélations avec l'âge étaient particulièrement évidentes chez les sujets CTR (hs-cTnI, ρ = 0,29, p = 0,001 ; NT-proBNP, ρ = 0,59, p < 0,001), alors que des corrélations plus faibles étaient observées chez les patients DT2 (hs-cTnI, ρ = 0,26, p < 0,001 ; NT-proBNP, ρ = 0,49, p < 0,001). Seuls hs-cTnI et NT-proBNP ont montré une corrélation positive significative avec la durée de la maladie. Notamment, sST2 était le seul biomarqueur à montrer un schéma significatif de corrélations positives avec des variables liées au contrôle de la glycémie, y compris la glycémie à jeun, l'HbA1c et l'index HOMA, et les tests de la fonction hépatique dans le DT2. De plus, des corrélations positives ont été observées pour sST2 et hs-cTnI avec le rapport taille-hanche dans le DT2. Les niveaux de hs-cTnI et de NT-proBNP ont augmenté avec la détérioration de la fonction rénale, tandis que la hs-cTnI et, dans une moindre mesure, le NT-proBNP, ont montré un schéma clair d'association avec le profil lipidique, avec des corrélations inverses avec le LDL-C et le cholestérol total. En ce qui concerne l'état inflammatoire systémique, les trois biomarqueurs étaient directement liés à la hs-CRP et au % de neutrophiles, et inversement liés au % de lymphocytes. Le NT-proBNP était également directement lié à l'IL-6 et au fibrinogène. Notamment, sST2 et NT-proBNP étaient positivement liés à la concentration plasmatique de GDF-15, un biomarqueur innovant de l'insuffisance cardiaque [27] que nous avions précédemment évalué dans un sous-groupe de patients [28].

Graphiques de corrélation de Spearman pour les sujets CTR et les patients atteints de DT2. L'intensité de la couleur dépend de l'ampleur de la corrélation. Les corrélations non significatives sont croisées.

Pour explorer l'effet de chaque complication et traitement du DT2 sur les niveaux de sST2, hs-cTnI et NT-proBNP, plusieurs tests MANCOVA suivis d'ANOVA à un facteur avec les tests post-hoc de Tukey ont été calculés après ajustement pour l'âge, le sexe et HbA1c (Fichier complémentaire 1 : Tableau S3). Les taux de NT-proBNP étaient plus élevés chez les patients présentant l'une ou l'autre des complications, la hs-cTnI était plus élevée dans toutes les complications du DT2, à l'exception de la néphropathie. Notamment, les niveaux de sST2, qui étaient plus élevés dans le DT2 compliqué, n'étaient pas affectés par la présence de complications spécifiques. En ce qui concerne les traitements T2DM, des niveaux plus élevés des trois biomarqueurs ont été observés chez les patients sous insulinothérapie.

Par la suite, nous avons cherché à évaluer si sST2, hs-cTnI et NT-proBNP, seuls ou en combinaison, étaient capables de prédire la survie à 15 ans des patients atteints de DT2 et s'ils apportaient une contribution significative à un modèle de référence comprenant les paramètres cliniques et biochimiques les plus pertinents. prédicteurs, à savoir le sexe, l'âge, le statut tabagique, l'hypertension, la durée du DT2, l'IMC, l'HbA1c, les lipides sanguins, l'eGFR et la hs-CRP, en utilisant les méthodes de régression de Kaplan-Maier et de Cox univariées et multivariées. Tout d'abord, sST2, hs-cTnI et NT-proBNP ont été classés en 3 groupes (c'est-à-dire faible, moyen et élevé). Les seuils pour les patients atteints de DT2, calculés pour maximiser les différences de prédiction de survie entre les groupes, étaient les suivants : sST2 ; faible, < 16,5 ng/mL ; élevé, ≥ 32,0 ng/mL ; hs-cTnI; faible, < 4,2 ng/L ; élevé, ≥ 7,8 ng/L ; NT-proBNP ; faible, < 89 ng/L ; élevé, ≥ 337 ng/L.

Tous les biomarqueurs cardiaques ont montré des corrélations significatives avec la mortalité toutes causes confondues dans le DT2 à l'analyse univariée (Tableau 2). Les régressions multiples de Cox, ajustées pour les facteurs de confusion, ont révélé une association significative entre sST2 et la mortalité chez les patients atteints de DT2 (statistique C du modèle = 0,729, IC à 95 % 0,696-0,762). Plus précisément, les patients présentant des taux élevés de sST2 présentaient un risque de décès environ trois fois supérieur à celui des patients présentant des taux sériques faibles. De même, un risque accru a été observé chez les patients présentant des niveaux élevés de hs-cTnI (C-statistique = 0,729, IC à 95 % 0,694 -0,764). En ce qui concerne le NT-proBNP (C-statistique = 0,741, IC à 95 % 0,706-0,776), les personnes ayant des niveaux intermédiaires et supérieurs avaient un risque de décès environ 1,5 et 3 fois plus élevé, respectivement. Les courbes de Kaplan – Meier correspondantes sont illustrées aux Fig. 3A, B, C

Estimations de survie de Kaplan–Meier pour A sST2, B Dimension Vista hs-cTnI, C NT-proBNP, D 'Score cardiaque'. Modèles ajustés pour le sexe, l'âge, le statut tabagique, l'hypertension, la durée du DT2, l'IMC, l'HbA1c, les lipides sanguins, l'eGFR et la hs-CRP

Pour améliorer la précision prédictive des trois biomarqueurs, nous avons attribué un score au niveau de chaque marqueur (1 = faible, 2 = moyen, 3 = élevé, selon les seuils définis précédemment) et calculé une mesure globale, allant de 3 à 9, en additionnant les scores attribués à chaque variable. Le « score cardiaque » combiné était indépendamment associé au risque de mortalité toutes causes confondues (statistique C = 0,739, IC à 95 % : 0,706-0,772), les patients de la catégorie « intermédiaire » ayant un risque de décès environ deux fois plus élevé et les patients dans la catégorie «élevée» ayant un risque de décès environ 3,5 fois plus élevé (tableau 2). Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont affichées sur la figure 3D. De plus, si l'on considère le « score cardiaque » comme une variable continue, chaque augmentation d'un point était associée à un risque de décès significativement accru (RR : 1,35, IC à 95 % : 1,19-1,53). Les trois biomarqueurs, ainsi que le score cardiaque, ont amélioré la statistique C du modèle de référence (fichier supplémentaire 1 : tableau S4). Les NRI continus et sans catégorie du modèle prédictif obtenus en ajoutant les biomarqueurs cardiaques en tant que variables catégorielles au modèle de facteur de risque classique étaient de 0,402 (IC à 95 % 0,093-0,717), 0,302 (IC à 95 % 0,105-0,493) et 0,335 (IC à 95 % 0,081-0,586) à 5, 10 et 15 ans de suivi, respectivement.

Le score combiné a également été testé avec le critère composite de décès toutes causes confondues ou MACE chez les patients atteints de DT2 sans antécédent de MACE. Une régression logistique binomiale, ajustée en fonction du sexe, de l'âge, de l'IMC, de l'HbA1c, des lipides sanguins, de l'eGFR et de la hs-CRP, a révélé que le score est associé à une augmentation du risque de mortalité toutes causes confondues ou de MACE (pour une augmentation de 1 point, OU : 1,34, IC à 95 % 1,11–1,62) (Fichier supplémentaire 1 : Tableau S5). Le graphique de la Fig. 4A montre la probabilité de développer le résultat en fonction du score, tandis que la courbe ROC du modèle (sensibilité, 75,8 % ; spécificité, 62,8 % ; AUC : 0,770) est affichée sur la Fig. 4B. Aucun des biomarqueurs, ni leur combinaison, n'était associé à un risque accru de développer chaque complication du DT2 (données non présentées).

Un graphique des moyennes marginales montrant la probabilité de développer le critère composite de décès ou MACE chez les patients atteints de DT2 sur la base du modèle de régression logistique incluant le « score cardiaque » comme prédicteur (IC à 95 % en gris). Courbe B ROC pour le modèle de régression logistique.

En tant qu'analyse de sensibilité supplémentaire, un sous-ensemble de 238 échantillons de DT2 a été testé avec le test Abbott Architect i-STAT High-Sensitive Troponin I, qui a reçu l'autorisation CE pour la prédiction de MACE chez les personnes sans signes cliniques de maladie cardiaque. La distribution des concentrations de hs-cTnI est affichée dans le fichier supplémentaire 1 : Figure S3A. Les concentrations de hs-cTnI variaient de 1,1 à 67,6 ng/L. La concentration moyenne de hs-cTnI était de 8,8 ng/L, la concentration médiane était de 5,8 ng/L (IQR 3,9–9,2 ng/L). Une comparaison des deux dosages hs-cTnI à l'aide d'une régression de Passing-Bablok a révélé un bon degré de corrélation (y = 0,13 + 0,94 x, pente IC à 95 % 0,83–1,07, interception IC à 95 % − 0,47–0,55) ; Fichier complémentaire 1 : Figure S3B). L'analyse de Bland–Altman a révélé un biais moyen de 3,7 ng/L (IC à 95 % 1,3–6,2 ng/mL) en faveur du test Dimension Vista. Le biais en pourcentage était de 7,7 %. La limite inférieure d'accord (LLA) était de -34,0 ng/L et la limite supérieure d'accord (ULA) était de 41,4 ng/L (Fichier supplémentaire 1 : Figure S3C). Après filtrage des échantillons avec une moyenne des deux dosages > 40 ng/L (n résultant = 224), un biais non significatif de 0,2 ng/L (IC à 95 % -0,8–1,1) a été observé. Le biais en pourcentage était de 2,4 %, et le LLA et l'ULA étaient de -13,7 ng/L et 14,0 ng/L, respectivement (Fichier supplémentaire 1 : Figure S3D).

La capacité du test Architect hs-cTnI à prédire la survie des patients atteints de DT2 a également été testée. Dans un premier temps, deux seuils, soit 4,4 ng/L et 7,5 ng/L ont été calculés sur la base de la meilleure performance prédictive. Par conséquent, hs-cTnI, recodée en tant que variable catégorique (faible, moyen, élevé), a été ajustée dans le modèle de régression de Cox ajusté, qui a été calculé uniquement sur les échantillons évalués avec la méthode d'Architect. Comme pour le test Dimension Vista hs-cTnI, un risque accru de décès a été observé chez les patients présentant des taux élevés de hs-cTnI-AB (≥ 7,5 ng/L) par rapport aux patients présentant des taux faibles (< 4,4 ng/L) (HR : 2,97, IC 95 % 1,52–5,79), alors qu'aucune augmentation du risque de mortalité n'a été observée chez les patients ayant des niveaux intermédiaires (Fichier supplémentaire 1 : Tableau S6). Fait intéressant, également lorsque les patients atteints de DT2 ont été stratifiés selon les catégories de risque spécifiques au sexe fournies par le fabricant, un risque de mortalité significativement accru a été confirmé pour les patients de la catégorie à haut risque (HR : 2,10, IC à 95 % 1,11-4,00).

Sur la base des résultats des modèles de régression de Cox, un modèle de régression adaptatif LASSO et une analyse de régression multivariée de Cox ont été calculés pour prédire la survie à 5, 10 et 15 ans dans le diabète de type 2 en fonction des variables suivantes : âge, sexe, HbA1c, DFGe , les lipides sanguins, hs-CRP et les biomarqueurs cardiaques sST2, Dimension Vista hs-cTnI et NT-proBNP comme variables catégorielles. À cette fin, l'échantillon a été divisé au hasard en ensembles de données de formation (n = 375) et de validation (n = 186), avec des proportions approximativement égales d'individus décédés. Le sexe, l'eGFR et les lipides sanguins ont été exclus par la procédure LASSO. La figure 5A présente le modèle sous la forme d'un nomogramme qui fournit les probabilités de survie à long terme correspondant à un score total particulier. Le score total d'un patient est obtenu en additionnant les scores de chacun des sept prédicteurs. La validation interne avec rééchantillonnage bootstrap effectué sur l'ensemble de données d'entraînement a montré que les ASC du nomogramme de prédiction de la mortalité toutes causes confondues étaient respectivement de 0,685, 0,770 et 0,758 à 5, 10 et 15 ans (fichier supplémentaire 1 : Figure S4A), alors que les ASC du ensemble de données de validation étaient de 0,760, 0,772 et 0,795 à 5, 10 et 15 ans respectivement (Fig. 5B). Les tracés d'étalonnage interne et externe ont révélé un bon accord et une bonne corrélation entre les valeurs observées et prédites (Fichier supplémentaire 1 : Figure S4B). Sur la base du profil de risque prédit par le nomogramme, 4 groupes homogènes de patients ont été générés et des courbes de survie de Kaplan-Meier ont été construites (Fig. 5C). Le test du log-rank a confirmé que les courbes de survie des patients regroupés selon le score de risque de mortalité basé sur le nomogramme étaient significativement différentes (p = 7,9 × 10–26).

Un nomogramme pour prédire la survie globale chez les patients atteints de diabète de type 2. Les points attribués à chaque variable sont additionnés pour obtenir le score total et une ligne verticale peut être tracée pour obtenir la probabilité de survie correspondante. B Performance du modèle basée sur l'ensemble de données de validation externe. Les aires du modèle sous la courbe (AUC) à chaque année sont affichées. C Fonction de survie de Kaplan–Meier pour les patients atteints de diabète de type 2 selon les quartiles du score de risque de mortalité basé sur le nomogramme

Dans notre étude rétrospective, nous avons observé que le sST2 et, dans une moindre mesure, le NT-proBNP, suivaient une tendance croissante du CTR aux patients atteints de DT2 avec au moins une complication (DT2-C). En revanche, une augmentation des niveaux de hs-cTnI, évaluée à l'aide de la méthode Dimension Vista, n'était évidente que dans le DT2-C. Des études observationnelles antérieures ont montré l'association de sST2 avec le DT2, bien que des résultats contradictoires aient été rapportés concernant la gravité de la maladie en termes de complications. Fousteris et al. ont montré que la sST2 était plus élevée chez les patients DT2 par rapport aux témoins sains, cependant, aucune différence n'a été observée pour les patients DT2 regroupés selon la présence d'une dysfonction diastolique ventriculaire gauche [29]. Ces résultats ont été confirmés par une évaluation plus large de la sST2 sérique chez 3′450 participants de la cohorte Framingham Heart Study Offspring [30]. Notamment, sST2 était le seul biomarqueur montrant une association claire avec le contrôle de la glycémie dans le DT2, en particulier une corrélation directe avec la glycémie à jeun, l'HbA1c et l'index HOMA, conformément aux rapports précédents sur des cohortes plus petites de DT2 [20] et en bonne santé [ 31] individus. De plus, un modèle exclusif de corrélations positives entre sST2 et les marqueurs de la fonction hépatique, tels que AST, ALT, gamma-GT et ALP a été observé chez les patients atteints de DT2. Dans les maladies hépatiques, telles qu'observées au cours de la fibrose hépatique et de l'hépatite B [32], les hépatocytes stressés libèrent de l'IL-33, dont il a été démontré qu'elle protège les hépatocytes en réprimant simultanément l'expression des gènes pro-apoptotiques et en activant les gènes anti-apoptotiques [33]. Par conséquent, il est concevable que chez les patients atteints de DT2, les niveaux élevés de sST2 pourraient atténuer cette voie, accélérant ainsi l'accumulation de lésions hépatiques liées à la résistance à l'insuline.

En ce qui concerne la fonction rénale, nous avons observé des niveaux accrus de hs-cTnI et de NT-proBNP avec une diminution du DFGe, et des niveaux plus élevés de ce dernier dans la néphropathie diabétique, en accord avec plusieurs rapports antérieurs [34,35,36]. Bien que l'accumulation de NT-proBNP avec aggravation de la fonction rénale pose une limitation intrinsèque de ce biomarqueur, il a été démontré que le déclin de la fonction rénale au cours du traitement de l'insuffisance cardiaque décompensée aiguë est associé à de meilleurs résultats tant que les niveaux de NT-proBNP diminuent, soutenant la incorporation du biomarqueur HF congestif comme guide pour interpréter les déclins aigus de la fonction rénale chez les patients admis pour HF décompensée aiguë [37]. Au contraire, la sST2 n'était pas associée à la fonction rénale ni à la présence de néphropathie diabétique. Cette particularité a ouvert la voie à des études évaluant la pertinence pronostique de la sST2 chez les insuffisants rénaux. En effet, sST2 s'est avéré être un marqueur pronostique indépendant [38, 39] et un facteur prédictif d'IC incidente chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique [40].

Lors de l'exploration des complications spécifiques du DT2, le NT-proBNP et la hs-cTnI étaient associés à la neuropathie, à la maladie vasculaire athéroscléreuse et à la rétinopathie, indépendamment de l'âge, du sexe et du contrôle de la glycémie. Fait intéressant, l'association entre la hs-cTnI et la neuropathie diabétique a été étudiée par une étude récente montrant que la hs-TnT est négativement liée à l'intégrité du nerf sciatique et positivement corrélée au score d'invalidité de la neuropathie [41]. NT-proBNP et hs-cTnI étaient plus élevés chez les patients ayant des antécédents de MACE, confirmant l'intégrité des échantillons après stockage et la validité des informations anamnestiques.

Nous avons effectué une évaluation longitudinale des patients atteints de DT2 pour déterminer si les biomarqueurs cardiaques sST2, Dimension Vista hs-cTnI et NT-proBNP étaient associés à la mortalité toutes causes confondues sur 15 ans et au développement de MACE et avons adapté le modèle global dans un nomogramme pour prédire Survie à 5, 10 et 15 ans. Notamment, les trois biomarqueurs prédisaient indépendamment la mortalité après ajustement pour les facteurs de risque CV les plus pertinents. Plus précisément, les patients avec sST2 sérique ≥ 32 ng/mL avaient un risque de décès 2,8 fois plus élevé que les patients avec sST2 < 16,5 ng/mL. Les deux valeurs seuils ont été calculées pour maximiser la signification de la prédiction. Notamment, notre seuil pour identifier les personnes les plus à risque était similaire au seuil de 35 ng/mL identifié pour la prédiction de mauvais résultats dans l'IC chronique [42]. Bien que plusieurs rapports soient disponibles sur la valeur pronostique de sST2 chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires établies, il s'agit à notre connaissance de la première étude évaluant la valeur pronostique à long terme de sST2 chez les patients atteints de DT2. Les données du Tor Vergata Atherosclerosis Registry ont montré que des niveaux élevés de sST2 prédisent la mortalité toutes causes confondues et CV dans une cohorte de 399 patients atteints d'athérosclérose (suivi médian de 75 mois), y compris des sujets présentant une altération de la tolérance au glucose du DT2, qui avait le niveaux de sST2 les plus élevés [20]. Une étude de suivi à court terme (180 jours) de patients atteints de DT2 et de HD a montré que des taux de sST2 > 54 ng/mL étaient associés à un risque plus élevé de décès et de réhospitalisation pour causes cardiovasculaires [43]. Une autre étude a montré que des taux plasmatiques de sST2 ≥ 19 ng/mL prédisaient de manière significative le développement de MACE et d'autres paramètres CV chez les patients atteints de coronaropathie après ajustement pour l'âge, le sexe et la présence de DT2 [19].

Comme prévu, nos données ont confirmé que le NT-proBNP et la hs-cTnI étaient également associés de manière indépendante à la mortalité toutes causes confondues dans le DT2, bien que l'association avec la hs-cTnI ait été perdue dans le modèle englobant les trois biomarqueurs. Le NT‐proBNP s'est avéré aussi discriminant qu'un modèle de 20 variables cliniques et de laboratoire traditionnelles dans la prédiction des décès et des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque atteints de DT2 [44]. Une analyse secondaire de l'essai ADVANCE a montré que le NT-proBNP et le hs-cTnT étaient fortement associés à un risque accru de MACE et de décès sur une période de suivi de 5 ans, même après un ajustement approfondi pour les prédicteurs cliniques établis et émergents des résultats dans le DT2 [45]. Enfin, suite à l'observation que chacun de ces biomarqueurs était lié à des caractéristiques biochimiques spécifiques de la maladie, nous avons calculé un «score cardiaque» combiné en additionnant les points attribués au niveau de chaque biomarqueur (faible, moyen ou élevé). Notamment, le score obtenu était un prédicteur indépendant significatif de la mortalité dans le DT2. Les patients ayant un score ≥ 8, ce qui correspond à au moins deux biomarqueurs dans les valeurs les plus élevées, avaient un risque de décès multiplié par 3,6, alors que le risque était multiplié par 1,8 chez les patients ayant un score compris entre 5 et 7. Le score était également indépendamment associé au critère composite déterminé par la mortalité toutes causes confondues et le MACE chez les patients atteints de DT2 sans antécédent de MACE. Bien que cette approche combinée ait été largement rapportée pour la stratification pronostique des patients atteints de maladies cardiovasculaires établies [46, 47, 48], aucune donnée n'est disponible à ce jour dans des cohortes cliniquement hétérogènes de patients atteints de DT2.

Enfin, la comparaison de deux méthodes différentes de hs-cTnI, à savoir les tests Dimension Vista® et Architect i-Stat, a révélé une bonne concordance, avec un biais négligeable pour les concentrations moyennes de hs-cTnI inférieures à 40 ng/mL, comme observé dans > 90% des échantillons testés. Il convient de noter, cependant, que des différences significatives ont été précédemment rapportées entre les deux méthodes hs-cTnI utilisées dans cette étude, concernant la conception analytique des systèmes immunométriques, les performances analytiques et la concentration de biomarqueurs mesurée, en particulier en termes de 99e centile valeurs [49]. Ces différences de caractéristiques analytiques et de performances cliniques entre les immunoessais Architect et Siemens empêchent une bonne harmonisation des concentrations de biomarqueurs mesurées, à moins que des procédures de recalibrage spécifiques ne soient appliquées [50]. Pour ces raisons, les concentrations de hs-cTnI obtenues avec différentes méthodes ont été analysées séparément dans cette étude. Le test Architect, lorsqu'il est considéré comme une variable catégorique, a été associé à la mortalité dans le DT2, les individus du groupe présentant les niveaux les plus élevés présentant un risque de décès multiplié par 3. Notre étude confirme les résultats de l'évaluation de la hs-cTnI à l'aide du test Architect dans un sous-ensemble de 1'704 patients atteints de DT2 de l'étude Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), qui a montré que la hs-cTnI était associée de manière indépendante et significativement améliorée. discrimination pour le risque de mortalité toutes causes et cardiovasculaire [51].

La présente étude a des limites qui doivent être abordées. Premièrement, aucun des patients n'était traité avec les nouveaux médicaments antidiabétiques au moment de l'inscription, et leur adoption progressive au cours de la période de suivi aurait pu avoir un impact significatif sur les résultats. Deuxièmement, les objectifs glycémiques et lipidiques ont été renforcés au fil du temps, affectant ainsi le fardeau des facteurs de risque CV chez nos patients. Troisièmement, aucune information intermédiaire n'était disponible sur le degré de contrôle glycémique et sur les variables biochimiques liées aux complications du DT2 (par exemple, le rapport albumine/créatinine urinaire), ainsi que sur la mortalité des sujets CTR. Cependant, les patients DT2 inscrits étaient suivis en permanence par une structure dédiée, avec une forte adhésion aux dernières normes de soins et avec une surveillance périodique de l'évolution des complications, comme le confirme la très faible proportion de patients perdus de vue (1,2 % ). Il est important de noter que des informations anamnestiques sur les antécédents de MACE et de médicaments CV étaient disponibles au moment de l'inscription. Les échantillons ont été prélevés et stockés à - 80 ° C pendant toute la période de suivi et des aliquotes de sérum dédiées ont été utilisées uniquement pour la présente étude. En ce qui concerne le suivi des sujets CTR, des informations sur la survie et les causes de décès seront collectées dans un avenir proche, permettant ainsi d'évaluer comment le DT2 affecte la capacité des biomarqueurs cardiaques à prédire la survie.

Les résultats de la présente étude ont confirmé que sST2, hs-cTnI et NT-proBNP sont associés à la mortalité et à l'apparition de MACE chez les patients atteints de diabète de type 2. Leur capacité à suivre différentes caractéristiques de la maladie, y compris la résistance à l'insuline et les troubles métaboliques associés, et leur valeur additive dans la prédiction de la survie soutiennent leur évaluation de routine dans le suivi des patients atteints de DT2. De plus, la capacité de surmonter en partie certaines des limites des biomarqueurs cardiaques conventionnels et la disponibilité d'un test entièrement automatisé marqué CE-IVD favorisent l'adoption de sST2 comme biomarqueur du risque CV chez les individus sains et dans le contexte des maladies associées avec un risque CV accru.

Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Diabète de type 2

Cardiovasculaire

Peptide natriurétique cérébral

Troponine cardiaque

Suppression soluble de la tumorigenèse 2

proBNP N-terminal

Contrôle

Rapport albumine urinaire/créatinine

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs

Insuffisance cardiaque

Test oral de tolérance au glucose

Débit de filtration glomérulaire estimé

Amélioration nette des reclassements

Opérateur de moindre retrait absolu et de sélection

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Aucun.

Ce travail a été soutenu par le ministère italien de la Santé (Ricerca Corrente à IRCCS INRCA) et l'Università Politecnica delle Marche, Italie (subvention RSA à FO et ADP).

Jacopo Sabbatinelli et Angelica Giuliani ont également contribué à ce travail

Département des sciences cliniques et moléculaires, Université polytechnique des Marches, Via Tronto 10/A, 60126, Ancône, Italie

Jacopo Sabbatinelli, Angelica Giuliani, Giulia Matacchione, Maria Rita Rippo, Antonio Domenico Procopio & Fabiola Olivieri

Unité de médecine de laboratoire, Hôpital universitaire "Ospedali Riuniti", Via Conca 71, 60126, Ancône, Italie

Jacopo Sabbatinelli, Carla Campolucci, Artan Ceka et Marco Moretti

Direction Scientifique, IRCCS INRCA, Ancône, Italie

Anna Rita Bonfigli

Clinique de Laboratoire et de Médecine de Précision, IRCCS INRCA, Ancône, Italie

Deborah Ramini, Antonio Domenico Procopio & Fabiola Olivieri

Département des maladies métaboliques et de la diabétologie, IRCCS INRCA, Ancône, Italie

Elena Tortato

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JS, MM et FO ont conçu l'idée et rédigé le manuscrit. AG, DR et GM ont effectué l'étude clinique et les analyses de laboratoire de routine. ARB a recueilli des informations sur le suivi des patients. JS et AG ont analysé les données et préparé des chiffres. AC, CC, ET et MM ont révisé le manuscrit pour le contenu intellectuel. AR, FO et ADP ont supervisé le projet et fourni le financement. Les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Jacopo Sabbatinelli ou Marco Moretti.

L'étude a été approuvée par l'Institutional Review Board de l'hôpital IRCCS INRCA (agrément n° 34/CdB/03) et menée conformément aux principes contenus dans la Déclaration d'Helsinki. Tous les patients inclus dans l'étude ont fourni un consentement éclairé écrit.

N'est pas applicable.

Tous les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent associé à ce manuscrit. Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de relations ou d'activités qui pourraient biaiser, ou être perçues comme biaisant, leur travail.

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Comparaison des taux sériques bruts et transformés en log de sST2, hs-cTnI et NT-proBNP entre des sujets témoins sains (CTR) et des patients atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM). Les données sont médianes (IQR). Valeurs P pour le test U de Mann-Whitney. Tableau S2. Matrice de corrélation entre certaines variables cliniques/biochimiques et la sST2 sérique, la hs-cTnI et le NT-proBNP chez les sujets CTR (n = 115) et T2DM (n = 568). Tableau S3. Résultats du modèle MANCOVA dans lequel les concentrations transformées en log de sST2, NT-proBNP et hs-cTnI ont été utilisées comme variables dépendantes et chaque complication du DT2 comme facteur. L'âge, le sexe et l'HbA1c ont été utilisés comme covariables. Des tests univariés pour les comparaisons post-hoc sont rapportés. Les flèches indiquent une augmentation significative de la variable dépendante avec complications/traitements. Tableau S4. Statistiques C, avec intervalles de confiance à 95 %, des modèles de régression de Cox pour prédire la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de DT2. Tableau S5. Modèle de régression logistique prédisant la probabilité de développer le critère composite décès ou MACE chez les patients atteints de DT2 sans antécédent de MACE. Résumé du modèle, χ²=107, df=12, p<0,001, R2 de Nagelkerke=0,284. Tableau S6. Résumé de l'analyse de régression multiple de Cox pour les niveaux d'Architect hs-cTnI, classés selon les meilleurs seuils (4,4 ng/L et 7,5 ng/L) et selon les catégories de risque cardiovasculaire définies par le fabricant, pour la prédiction de la survie des patients atteints de DT2. Les rapports de risque bruts, ajustés (pour le sexe, l'âge, le tabagisme, l'hypertension, la durée du DT2, l'IMC, l'HbA1c, les lipides sanguins, le DFGe et le hs-CRP) et multimarqueurs (HR) avec des intervalles de confiance à 95 % sont présentés. Les prédicteurs significatifs sont en gras Figure S1. Estimations de survie de Kaplan-Meier avec intervalles de confiance à 95 % pour les patients atteints de DT2 regroupés selon l'absence (Non) ou la présence (Oui) de complications du DT2. Figure S2. Distribution du sérum sST2, Dimension Vista hs-cTnI et NT-proBNP parmi les témoins sains (CTR) et les patients atteints de diabète de type 2 (T2DM). Figure S3. Un histogramme montrant la distribution des taux sériques bruts d'Architect hs-cTnI chez les patients atteints de diabète de type 2 (T2DM). B Régression de Passing-Bablok entre les tests Siemens Dimension Vista TNIH et Abbott Architect i-STAT pour la mesure de la hs-cTnI. La ligne de régression avec un IC à 95 % est affichée en bleu. La ligne d'identité est en rouge. Graphiques C–D de Bland-Altman montrant les différences entre les tests Dimension Vista TNIH et Abbott's Architect i-STAT hs-cTnI pour tous les échantillons C et pour les valeurs moyennes de hscTnI < 40 ng/L D. Niveaux inférieur et supérieur de concordance avec un IC à 95 % s'affichent respectivement en rouge et en vert. Figure S4. A Performance du modèle basée sur la validation interne. L'aire du modèle sous les courbes (AUC) à chaque année est affichée. La ligne continue représente la moyenne de l'ASC, la ligne pointillée représente la médiane de l'ASC. L'intervalle le plus sombre du graphique montre les quantiles 25 % et 75 % de l'AUC, l'intervalle le plus clair montre le minimum et le maximum de l'AUC. B Graphiques d'étalonnage interne et externe montrant la probabilité de survie observée par rapport à la probabilité de survie à 15 ans prévue pour les patients atteints de diabète de type 2 regroupés selon les quartiles de risque. La ligne diagonale grise représente un calibrage parfait

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Réimpressions et autorisations

Sabbatinelli, J., Giuliani, A., Bonfigli, AR et al. Valeur pronostique de la ST2 soluble, de la troponine cardiaque à haute sensibilité et du NT-proBNP dans le diabète de type 2 : une étude rétrospective de 15 ans. Cardiovasc Diabetol 21, 180 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01616-3

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Reçu : 03 août 2022

Accepté : 02 septembre 2022

Publié: 10 septembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1186/s12933-022-01616-3

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