Yijung

npj Biofilms et Microbiomes volume 9, Numéro d'article : 32 (2023) Citer cet article

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Actuellement, une attention considérable est accordée à l'exploration de la relation potentielle entre la phytothérapie (HM) et le microbiome intestinal en termes de thermorégulation, qui est un aspect important de la santé humaine, dans la biologie des systèmes modernes. Cependant, notre connaissance des mécanismes de HM dans la thermorégulation est insuffisante. Ici, nous démontrons que la formule canonique à base de plantes, Yijung-tang (YJT), protège contre l'hypothermie, l'hyperinflammation et la dysbiose du microbiote intestinal chez les rats hypothyroïdiens induits par le PTU. Notamment, ces propriétés étaient associées à des altérations du microbiote intestinal et à une diaphonie de signalisation entre les médiateurs thermorégulateurs et inflammatoires de l'intestin grêle et du tissu adipeux brun (BAT). Contrairement au médicament conventionnel L-thyroxine pour guérir l'hypothyroïdie, YJT a une efficacité pour atténuer les réponses inflammatoires systématiques, liées à la dépression des voies de signalisation intestinales TLR4 et Nod2/Pglyrp1. Nos résultats suggèrent que le YJT pourrait favoriser la thermogenèse BAT et prévenir l'inflammation systémique chez les rats hypothyroïdiens induits par le PTU, ce qui était associé à son effet prébiotique sur la modulation du microbiote intestinal et l'expression des gènes avec pertinence dans la fonction entéroendocrinienne et le système immunitaire inné. Ces résultats peuvent renforcer la justification de l'axe microbiote-intestin-BAT pour un changement de paradigme permettant une médecine centrée sur l'holobionte.

La thermorégulation est une caractéristique clé du maintien de l'homéostasie qui permet aux processus organiques de fonctionner efficacement, et son lien étroit avec les hormones thyroïdiennes est bien documenté1,2. Avec une augmentation des maladies métaboliques ces dernières années, les dysfonctionnements thyroïdiens, en particulier l'hypothyroïdie, représentent les troubles endocriniens les plus courants et constituent un problème de santé majeur qui touche environ 4 à 10 % de la population mondiale3,4. Le traitement conventionnel de l'hypothyroïdie génère des événements médicamenteux indésirables, des coûts de traitement élevés et des problèmes d'observance, ce qui incite les scientifiques à identifier d'autres stratégies potentielles pour traiter les troubles physiologiques chroniques. Dans ce contexte, la phytothérapie (HM), telle que la médecine traditionnelle chinoise et coréenne, a été largement étudiée pour son potentiel dans le traitement de l'hypothyroïdie, sur la base d'une gamme de théories uniques et d'une expérience clinique significative5,6,7.

L'hypothyroïdie présente une diminution du métabolisme énergétique et, par conséquent, des médicaments aux propriétés chaudes en raison de leurs impacts potentiels sur l'augmentation du métabolisme énergétique ont été utilisés pour son traitement5. Le Yijung-tang (YJT), également connu sous le nom de Li-Zhong-Tang, est une formule canonique à base de plantes chinoises aux propriétés chaudes qui a été décrite pour la première fois dans le Traité sur les maladies fébriles et diverses par Zhongjing Zhang il y a 1800 ans. Il est fréquemment utilisé pour soulager les symptômes de l'hypothyroïdie et présente des effets anti-oxydants et immunomodulateurs8. YJT comprend les herbes suivantes : Zingiber officinale Rose (Famille : Zingiberaceae) rhizome (9 g), Atractylodes macrocephala Koidz (Famille : Asteraceae) rhizome (9 g), Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf. (Famille : Campanulaceae) racine (9 g), et Glycyrrhiza uralensis Fisch. Ex DC. (Famille : Fabacées) rhizome (9 g)8. Cependant, la pharmacologie et les mécanismes de ses propriétés chaudes n'ont pas encore été étudiés.

Facteur crucial de la physiologie des mammifères, le microbiome s'est imposé comme un nouveau domaine de recherche faisant partie intégrante de la santé. Les avancées technologiques récentes avec le lancement de divers projets internationaux sur le microbiome intestinal humain ont permis une étude approfondie et une recherche point chaud entre les maladies chroniques et le microbiome intestinal lié à la santé humaine9,10. Des études antérieures ont identifié l'association entre le microbiome intestinal et la physiopathologie thyroïdienne et ont démontré des changements dans la concentration des hormones thyroïdiennes de différentes manières, y compris une altération de la composition des bactéries intestinales ainsi que l'effet sur les iodothyronine déiodinases (Dios)11,12. De plus, il a été proposé que l'axe thyroïde-intestin ait un impact sur l'ensemble du métabolisme par le recyclage des hormones thyroïdiennes13. Parallèlement, comme le microbiote intestinal est structurellement dynamique dans le temps et plastique dans différentes conditions, et comme l'une des caractéristiques de l'HM est qu'elle peut être administrée par voie orale, l'HM va inévitablement interagir avec la flore intestinale et contribuera à soutenir l'homéostasie de la microbiote intestinal. Par conséquent, le microbiome intestinal en tant que canal peut exercer des effets pharmacologiques de HM sur l'hôte14,15. YJT contient des polysaccharides prébiotiques qui peuvent stimuler de manière sélective la croissance et l'activité des bactéries bénéfiques dans l'intestin et, en tant que source de nourriture pour ces bactéries, favoriser la production d'acides gras à chaîne courte (AGCC) pour soutenir la santé intestinale et le bien-être général16,17. Cette preuve nous a conduits à l'hypothèse que YJZ pourrait réguler la thermogenèse et l'inflammation par la reprogrammation du microbiote intestinal et de multiples voies de signalisation pour atténuer les symptômes de l'hypothyroïdie.

En établissant le modèle d'hypothyroïdie et en effectuant le séquençage du gène de l'ARNr 16 S, nous avons cherché à démontrer que le YJT élève la température corporelle (Tb), diminue l'inflammation systémique et inverse la dysbiose du microbiote intestinal associée à l'hypothyroïdie. Les symptômes de l'hypothyroïdie pourraient être induits chez des rats de type sauvage avec un traitement antibiotique par un transfert de microbiote caecal (CMT) d'individus hypothyroïdiens, et ces symptômes sont absents chez les receveurs par CMT d'une hypothyroïdie traitée par YJT. Nous avons en outre démontré que le YJT stimule la thermogenèse du tissu adipeux brun (BAT) et prévient l'inflammation systémique par la reprogrammation du microbiote intestinal et des multiples voies de signalisation associées.

La capacité du YJT à améliorer la tuberculose et à prévenir l'inflammation systémique a été testée dans un modèle de rat hypothyroïdien induit par le propylthiouracile (PTU), avec la L-thyroxine (T4) comme médicament de référence (Fig. 1a). Le traitement PTU a réduit l'augmentation de la masse corporelle (Fig. 1b) et induit une réduction de 50% de l'apport alimentaire (Fig. 1c) et une diminution> 1 ° C de la Tb moyenne (Fig. 1d, Figure supplémentaire 1a) par rapport à le contrôle. Le YJT et le T4 ont tous deux inhibé la perte de masse corporelle, d'apport alimentaire et de Tb induite par le PTU à partir d'environ 9 jours après l'administration (Fig. 1b – d). De plus, le traitement YJT a entraîné une récupération de ces paramètres métaboliques, alors qu'un traitement T4 à long terme a induit une hyperphagie et une hyperthermie. YJT et T4 ont récupéré une tolérance au glucose qui a été perturbée par PTU (Fig. 1e). Comme prévu, une augmentation significative des taux sériques de thyréostimuline (TSH) et une diminution des taux de T4 et de tri-iodothyronine (T3) ont été détectées chez les rats atteints d'hypothyroïdie induite par le PTU par rapport aux témoins (Fig. 1f – h). YJT a inversé les taux sériques de T4 et T3 aux niveaux témoins (Fig. 1f – h). Bien que le PTU n'ait pas affecté les taux sériques de ghréline (hormone anorexigène, Fig. 1i), il a augmenté la sécrétion de glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (une hormone anorexigène, Fig. 1j), entraînant une réduction de l'apport alimentaire chez les Rats traités au PTU. Le traitement au YJT et au T4 a stimulé la sécrétion de ghréline, et le YJT, plutôt que le T4, a empêché les augmentations induites par le PTU des taux sériques de GLP-1 (Fig. 1i, j). Les marqueurs inflammatoires circulants tels que le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et les lipopolysaccharides (LPS) ont été améliorés à la fois dans les groupes traités par PTU et T4 + PTU, tandis que YJT a empêché l'inflammation systémique induite par PTU (Fig. 1k, l). De plus, l'histologie de l'iléon indiquait que l'hypothyroïdie perturbait la barrière intestinale et l'absorption indiquée par une diminution de la longueur des villosités et de la profondeur des cryptes, tandis que les traitements YJT et T4 inversaient ces variables (Fig. 1m). Le traitement à la T4 a entraîné une augmentation significative de la longueur de l'intestin grêle et de la masse de certains organes, notamment le foie, le cœur et la rate (Figures supplémentaires 1b, c).

un aperçu schématique de la conception expérimentale ; masse corporelle ; c la prise alimentaire ; d température corporelle centrale moyenne (Tb) pendant l'expérience (n = 5 par groupe). e Le métabolisme du glucose a été évalué par un test oral de tolérance au glucose. f–hTaux de thyréostimuline (TSH), de thyroxine (T4) et de tri-iodothyronine (T3). i–l Ghréline sérique, peptide-1 de type glucagon (GLP-1), facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et lipopolysaccharides (LPS). m Dosage histologique de l'iléon par hématoxyline et éosine pour quatre groupes expérimentaux. Les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM (n = 7–8 par groupe). ANOVA ou ANCOVA (apport alimentaire) à un facteur suivi d'un test LSD post hoc. *P < 0,05, versus contrôle, #P < 0,05 versus PTU. Des lettres différentes au-dessus des colonnes indiquent des différences significatives. Con, groupe témoin qui n'a reçu que du sérum physiologique ; PTU, les rats qui ont reçu 10 mg/kg/corps de propylthiouracile (PTU) ; YJT + PTU, les rats qui ont reçu 2,1 g/kg YJT et 10 mg/kg/corps PTU ; T4 + PTU, les rats qui ont été traités avec 0,5 mg/kg de L-thyroxine et 10 mg/kg de PTU.

Pour une détection plus poussée des gènes pertinents pour le maintien de la barrière intestinale, de la signalisation intestinale et des cytokines inflammatoires qui ont été modulés par YJT, les expressions d'ARNm de plusieurs marqueurs clés ont été quantifiées par une réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (RT-qPCR) dans le iléon de l'intestin grêle. Conformément à l'histologie de l'iléon, l'expression de la claudine-2 et de la zonula occludens-1 (ZO-1, les molécules épithéliales de la jonction serrée) avait tendance à diminuer ou à diminuer de manière significative chez les rats traités au PTU par rapport aux témoins. De plus, ces changements ont été partiellement ou complètement récupérés par les traitements YJT et T4 (Fig. 2a). Contrairement au YJT, le traitement par T4 a augmenté l'expression de l'antigène nucléaire cellulaire proliférant (PCNA, un marqueur de la prolifération cellulaire, Fig. 2a) et de l'histone désacétylase 4 (HDAC4, Fig. 2a). Le traitement au YJT a atténué les augmentations induites par le PTU de l'expression génique des cytokines pro-inflammatoires et inflammatoires, notamment le facteur nucléaire kappa-amplificateur de la chaîne légère des cellules B activées (NF-κB), le TNF-α, l'interleukine 6 (IL-6), et IL-15, alors que le traitement par T4 n'a pas démontré cet effet préventif sur l'inflammation intestinale (Fig. 2a). De plus, le traitement par T4 a induit l'expression de NF-κB (Fig. 2a) et stimulé l'expression du canal potentiel du récepteur transitoire de type vanilloïde 1 (Trpv1) plutôt que Trpv3 ou Trpv4 (sensation de chaleur, d'inflammation et de douleur, Fig. 2b). De plus, les traitements YJT et T4 ont inversé la réduction induite par PTU de l'expression de Dio1, et YJT a même induit une augmentation de 4,5 fois de l'expression de Dio2 (Fig. 2b), améliorant la conversion de T4 inactif en T3 biologiquement actif. L'expression de la tyrosine hydroxylase (Th, une enzyme limitant la vitesse de synthèse de la norépinéphrine (NE)) a diminué et la tryptophane hydroxylase 2 (Tph2, une enzyme limitant la vitesse de la synthèse de la 5-hydroxytryptamine (5-HT)) a augmenté chez les patients traités par PTU. rats, qui ont été inversés avec les traitements YJT et T4 (Fig. 2b). Cependant, aucune différence n'a été observée dans l'expression du récepteur 5-HT HTR1F (Fig. 2b). En comparaison avec les rats traités au PTU, le traitement au YJT a inhibé l'expression du GLP-1R ainsi qu'une baisse des taux sériques de GLP-1 (Fig. 2b), soulageant l'hypophagie dans l'hypothyroïdie. De plus, le traitement au YJT a augmenté l'expression des récepteurs d'acides gras libres 3 (FFAR3) mais pas de FFAR2 (les deux sont des récepteurs des acides gras à chaîne courte des métabolites bactériens, AGCC), et a augmenté le récepteur 5 couplé à la protéine G de Takeda (TGR5) mais pas récepteur farnésoïde X (FXR) (les deux derniers sont des récepteurs des acides biliaires, BA) par rapport à celui du groupe traité par PTU (Fig. 2c). De plus, des régulations négatives importantes de capteurs intestinaux tels qu'un récepteur couplé à la protéine G sensible au pH (GPR65), un récepteur de type péage 4 (TLR-4, détectant le LPS bactérien), un domaine 2 d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (Nod2, liaison peptidoglycane bactérien) et la protéine de reconnaissance de peptidoglycane 1 (Pglyrp1) ont été observées dans le groupe traité au YJT par rapport aux rats traités au PTU, alors que la régulation à la hausse de l'expression de Pglyrp2 dans le groupe traité au T4 par rapport à tous les autres groupes est notable (Fig. .2c). Ces données indiquent que le YJT favorise l'expression des gènes intestinaux étroitement liés à la fonction entéroendocrinienne, à la conversion des hormones thyroïdiennes et aux voies de signalisation multiples, et inhibe l'inflammation intestinale associée à l'hypothyroïdie.

a Les gènes des marqueurs des jonctions serrées intestinales claudin-2 et zonula occludens-1 (ZO-1), de l'antigène nucléaire des cellules proliférantes (PCNA), de l'histone désacétylase 4 (HDAC4) et des marqueurs inflammatoires du facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer des lymphocytes B activés (NF-κB), du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et des interleukines 6 et 15 (IL-6 et IL-15). b Canal de potentiel récepteur transitoire des types vanilloïdes 1, 3 et 4 (Trpv1, Trpv3 et Trpv4), type 1 et 2 iodothyronine déiodinase (Dio1 et Dio2), tyrosine hydroxylase (Th), tryptophane hydroxylase 2 (Tph2), 5- récepteur de l'hydroxytryptamine 1 F (HTR1F) et récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R). c Récepteurs 2 et 3 des acides gras libres (FFAR2 et FFAR3), récepteur 5 des acides biliaires couplés aux protéines G (TGR5), récepteur farnésoïde X (FXR), récepteur 65 couplé aux protéines G (GPR65), récepteur Toll-like 4 ( TLR4), les récepteurs de type Nod 2 (Nod2), les protéines de reconnaissance des peptidoglycanes 1 et 2 (Pglyrp1 et Pglyrp2). Les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM (n = 7–8 par groupe). ANOVA unidirectionnelle suivie d'un test LSD post hoc. *P < 0,05 et **P < 0,01. Des lettres différentes au-dessus des colonnes indiquent des différences significatives. Con, groupe témoin qui n'a reçu que du sérum physiologique ; PTU, les rats qui ont reçu 10 mg/kg de propylthiouracile (PTU); YJT + PTU, les rats qui ont reçu 2,1 g/kg YJT et 10 mg/kg PTU ; T4 + PTU, les rats qui ont été traités avec 0,5 mg/kg de L-thyroxine et 10 mg/kg de PTU.

Pour déterminer si l'hypothyroïdie perturbe la communauté du microbiote intestinal et si cette perturbation pourrait être prévenue par le traitement YJT, nous avons analysé les séquences de gènes d'ARNr 16 S des 26 échantillons fécaux parmi les quatre groupes expérimentaux. La courbe de raréfaction de l'indice de couverture des marchandises pour les échantillons a atteint la saturation (Figure supplémentaire 2a), reflétant que de nombreuses bactéries ont toutes été identifiées dans les échantillons. Bien que la diversité des espèces dans les échantillons (diversité α) n'indique pas de différences entre les traitements (tableau supplémentaire 1), la diversité β a démontré une ségrégation pour la structure de la communauté microbienne, comme indiqué par les analyses de coordonnées principales (PCoA) basées sur le Bray-Curtis indice de dissimilitude (Fig. 3a). Chaque groupe présentait des variants de séquence d'amplicon de base (ASV) spécifiques dans 85 % des échantillons de chaque groupe (Figure 2b supplémentaire). Le diagramme circulaire affichait les 10 principaux genres, à l'exception des taxons non cultivés (Fig. 3b). Les biomarqueurs pour différents groupes ont été identifiés par une analyse discriminante linéaire (LDA) couplée à la taille d'effet LDA (LEfSe) (Figure 2c supplémentaire). Les rats traités au PTU étaient affectés par une proportion plus élevée de genres tels que Prevotellaceae, Parabacteroides, Rikenellaceae et Ruminococcaceae, mais présentaient une proportion plus faible de Ruminiclostridium et Mucispirillum, et ces changements se sont rétablis au niveau témoin avec les traitements YJT ou T4.

a La diversité β indiquée par les analyses de coordonnées principales (PCoA) basées sur la dissimilarité Bray-Curtis dans l'abondance des variantes de séquence d'amplicon (ASV) pour analyser et visualiser les similitudes et les différences entre les échantillons. Les boîtes à moustaches en haut et à droite affichent les indices de dissemblance Bray-Curtis le long de l'axe PCo1 et PCo2 pour les sujets de chaque groupe, et les différences statistiques ont été déterminées par une analyse de variance multivariée permutationnelle (PERMANOVA). b Le diagramme circulaire affichant les 10 principaux genres à l'exception des taxons non cultivés. c L'abondance relative des différentes bactéries au niveau du genre (la ligne médiane représente la médiane des données, les limites de la boîte représentent la plage des 50 % des données du milieu et les moustaches représentent la propagation des données au-delà de la boîte). d Carte thermique des coefficients de corrélation entre des genres spécifiques et l'expression de l'ARNm de différents marqueurs et récepteurs intestinaux. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 et NS, non significatif. Des lettres différentes au-dessus des colonnes indiquent des différences significatives. Con, groupe témoin qui n'a reçu que du sérum physiologique ; PTU, les rats qui ont reçu 10 mg/kg de propylthiouracile (PTU); YJT + PTU, les rats qui ont reçu 2,1 g/kg YJT et 10 mg/kg PTU ; T4 + PTU, les rats qui ont été traités avec 0,5 mg/kg de L-thyroxine et 10 mg/kg de PTU.

Ensuite, nous avons effectué des analyses de corrélation de Pearson et de réseau de cooccurrence pour révéler les corrélations potentielles entre les biomarqueurs et entre le microbiote intestinal et les biomarqueurs de l'hôte. Certains genres tels que Parabacteroides, Prevotellaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaeae, Lactobacillus et Elusimiccobium ont été observés comme étant négativement corrélés, tandis que Ruminiclostridium et Ruminococcaceae non classés, et Roseburia ont été observés comme positivement corrélés avec l'apport alimentaire, les taux sériques de T4 et Tb (Figure 2d supplémentaire et S2e). Les capteurs intestinaux - GPR65, TLR4, NOD2, Pglyrp1 et Pglyrp2 étaient positivement corrélés entre eux et appariés avec l'IL-6 et le TNF-α inflammatoires (Fig. 3e, S2f). De plus, les marqueurs de jonction serrée épithéliale intestinale (claudin-2 et ZO-1) étaient négativement corrélés avec Turicibacter, Ruminococcaceae UCG-010 et Peptococcaceae_unclassified ; de plus, Turicibacter était également corrélé négativement avec Trpv1 (Fig. 3e, Figure supplémentaire 3). Au sein de ce réseau de co-occurrence, les genres bactériens différentiels ont principalement généré trois unités enrichies covariantes, qui sont les genres : Parabacterioides appartenant à f_Tannerellaceae (p_Bacteroidota), sept genres (en rouge) appartenant à f_Ruminococcaceae (p_Firmicutes), et neuf genres (en police jaune) appartenant à f_Lachnospiraceae (p_Firmicutes). Ces genres du même p_Firmicutes sont généralement positivement corrélés entre eux, alors qu'ils sont négativement corrélés avec le genre de p_Bacteroidota. Dans l'ensemble, ce vaste réseau de co-expression entre les genres de bactéries différentielles et les phénotypes de l'hôte implique le rôle potentiel des microbes intestinaux dans la régulation de l'alimentation de l'hôte, de la tuberculose, de la barrière intestinale et de l'inflammation.

Pour confirmer davantage les rôles du microbiote intestinal dans la médiation de la thermorégulation induite par le YJT et de l'hypothèse de prévention de l'inflammation, nous avons effectué une CMT. Le microbiote cæcal des rats traités au PTU, traités au YJT + PTU, traités au T4 + PTU ou témoins a été transféré à des receveurs traités aux antibiotiques, nommés respectivement CMTPTU, CMTYJT, CMTT4 et CMTCon (Fig. 4a ). Comme nous l'avions prédit, les receveurs présentaient des phénotypes thermiques et inflammatoires similaires à ceux de leurs donneurs (Figs. 4b, c). Un traitement antibiotique d'une durée d'une semaine a entraîné une diminution chronique des taux de Tb même 2 semaines après l'arrêt, sans modification significative de la masse corporelle ou de l'apport alimentaire (Fig. 4b, Figure supplémentaire 4a, b). Les rats CMTPTU ont présenté des niveaux de Tb et d'apport alimentaire inférieurs à ceux du groupe véhicule, tandis que les rats CMTYJT et CMTT4 n'ont pas montré de différence significative ou avaient même une Tb plus élevée que celle du groupe véhicule (Fig. 4b). De plus, les rats CMTPTU présentaient des taux de glucose sanguin, de GLP-1 sérique et de LPS plus élevés, mais présentaient des taux sériques de T3, T4, de ghréline et des longueurs de crypte plus faibles dans l'iléon que dans les autres groupes (Fig. 4c – i).

un aperçu schématique de la conception expérimentale. b Température corporelle centrale moyenne (Tb) pendant le processus d'expérimentation (n = 4 par groupe). c Taux de glycémie. d–h Le sérum thyroxine (T4), tri-iodothyronine (T3), ghréline, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et lipopolysaccharides (LPS) par ELISA. i Dosage histologique de l'iléon par coloration à l'hématoxyline et à l'éosine pour quatre groupes expérimentaux. La barre d'échelle est de 500 µm. Les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM. ANOVA unidirectionnelle suivie d'un test LSD post hoc. *P < 0,05 par rapport au véhicule. Des lettres différentes au-dessus des colonnes indiquent des différences significatives. Véhicule, les rats témoins qui ont été gavés oralement avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS); CMTPTU, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités au PTU ; CMTYJT, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités au YJT + PTU ; CMTT4, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités à la L-thyroxine + PTU ; CMTCon, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs témoins.

Le BAT est un organe thermogénique important avec la protéine mitochondriale unique découplant la protéine 1 (UCP1) chez les petits mammifères et aussi chez l'homme18,19. Nous avons en outre quantifié les expressions d'ARNm des gènes liés à la thermogenèse dans BAT et les gènes pertinents pour le maintien de la barrière intestinale, les hormones intestinales, la signalisation nerveuse ou immunitaire et les biomarqueurs liés à l'inflammation dans l'iléon via RT-qPCR chez les rats traités aux antibiotiques. qui ont été transférés avec le microbiote cæcal des rats traités au PTU, traités au YJT + PTU, traités au T4 + PTU et témoins. En ce qui concerne les changements de Tb, il a été observé que le groupe CMTYJT présentait principalement des niveaux d'ARNm plus élevés d'Adrb3 (récepteurs bêta 3-adrénergiques), Cidea (facteur de fragmentation de l'ADN induisant la mort cellulaire-alpha (DFFA)-like effector a, qui est un agent transcriptionnel coactivateur), PPAR-α (récepteur alpha proliférateur activé par le proliférateur), PPAR-γ, PRDM16 (domaine régulateur positif contenant 16) et UCP1 (protéine de découplage 1), et un niveau inférieur de Fabp4 (protéine de liaison aux acides gras 4) dans le BAT que dans le groupe CMTPTU, alors que d'autres gènes tels que PGC-1α (coactivateur 1α du récepteur activé par les proliférateurs) et Dio2 ne différaient pas entre les groupes (Fig. 5a). Ces données confirment que le microbiote traité par YJT a activé la fonction de thermogenèse BAT.

a Récepteur adrénergique bêta-3 (Adrb3), effecteur A de type facteur de fragmentation de l'ADN induisant la mort cellulaire (Cidea), coactivateur 1α du récepteur activé par les proliférateurs (PGC-1α), récepteur alpha proliférateur activé (PPAR-α), proliférateur -récepteur gamma activé (PPAR-γ), domaine régulateur positif contenant 16 (PRDM16), protéine de liaison aux acides gras 4 (Fabp4), protéine découplante 1 (UCP1) et iodothyronine déiodinase de type 2 (Dio2). b Claudin-2, zonula occludens-1 (ZO-1), antigène nucléaire des cellules proliférantes (PCNA), histone désacétylase 4 (HDAC4), facteur nucléaire kappa-amplificateur de la chaîne légère des cellules B activées (NF-κB), tumeur facteur de nécrose α (TNF-α) et interleukine 6 et 15 (IL-6 et IL-15). c Canal de potentiel récepteur transitoire des types vanilloïdes 1, 3 et 4 (Trpv1, Trpv3 et Trpv4), type 1 et 2 iodothyronine déiodinase (Dio1 et Dio2), tyrosine hydroxylase (Th), tryptophane hydroxylase 2 (Tph2), 5- le récepteur de l'hydroxytryptamine 1 F (HTR1F) et le récepteur du glucagon like peptide-1 (GLP-1R). d Récepteurs d'acides gras libres 2 et 3 (FFAR2 et FFAR3), récepteur d'acide biliaire couplé aux protéines G 5 (TGR5), récepteur farnésoïde X (FXR), récepteur couplé aux protéines G 65 (GPR65), récepteur de type péage 4 ( TLR4), les récepteurs nod-like 2 (Nod2), les protéines de reconnaissance des peptidoglycanes 1 et 2 (Pglyrp1 et Pglyrp2). ANOVA unidirectionnelle suivie d'un test LSD post hoc. *P < 0,05, **P < 0,01 et ***P < 0,001. Les différentes lettres au-dessus des colonnes indiquent des différences significatives. Véhicule, les rats témoins qui ont été gavés oralement avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS); CMTPTU, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités au PTU ; CMTYJT, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités au YJT + PTU ; CMTT4, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités à la L-thyroxine + PTU ; CMTCon, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs témoins.

Dans l'iléon, l'expression de la claudine-2 était significativement plus élevée dans le groupe CMTT4 que dans les groupes CMTPTU et CMTYJT (Fig. 5b), accompagnée d'aucune différence dans ZO-1, PCNA ou HDAC4. Le groupe CMTYJT avait des valeurs de NF-κB et de TNF-α relativement inférieures à celles du groupe CMTPTU, alors que les niveaux de NF-κB et d'IL-15 étaient plus élevés chez les rats CMTT4 que chez les rats CMTYJT (Fig. 5b). L'expression de Trpv1 et Trpv3 était plus élevée dans le groupe CMTYJT que dans le groupe CMTYJT, tandis que l'expression de Trpv4 ne différait pas entre les groupes (Fig. 5c). L'expression de Dio1 était plus faible dans les groupes CMTPTU et CMTYJT que dans le groupe CMTCon, tandis que Dio2 était plus élevée dans le groupe CMTYJT par rapport à celle des autres groupes (Fig. 5c). L'expression Th et Tph n'a montré aucune différence dans les groupes; cependant, il a été observé que HTR1F s'exprimait faiblement dans les groupes CMTPTU et CMTT4 (Fig. 5c). L'expression de GLP-1R était plus faible dans le groupe CMTT4 que dans le groupe CMTPTU (Fig. 5c). De plus, des régulations positives de l'expression de l'ARNm des récepteurs, tels que FFAR2, FFAR3 et FXR sauf TGR5, et une régulation négative marquée de TLR-4 ont été observées dans le groupe CMTYJT par rapport au groupe CMTPTU ; GPR65, Nod2, Pglyrp1 et Pglyrp2 ont montré une quantité inférieure chez les rats CMTYJT par rapport aux rats CMTPTU (Fig. 5d). Ces résultats indiquent que le microbiote traité au YJT régule les voies de signalisation multiples liées aux bactéries et atténue l'inflammation intestinale associée à l'hypothyroïdie.

Nous avons effectué le séquençage et l'analyse du gène de l'ARNr 16S sur les échantillons fécaux de tous les donneurs et receveurs pour confirmer l'efficacité de la colonisation bactérienne et comparer les différences de groupe chez les receveurs. Bien que les diversités α et β de la communauté du microbiote intestinal chez les receveurs soient différentes de celles des donneurs (Figures supplémentaires 5a, b; Tableaux supplémentaires 2 à 5), certains genres spécifiques, tels que Mucispirillum, Prevotellaceae et Turicibacter, présentaient des schémas similaires avec ceux des destinataires (Figure supplémentaire 5c). De plus, la diversité β affichait une séparation entre les groupes chez les rats receveurs (Fig. 6a). Les biomarqueurs bactériens de chaque groupe ont été éliminés chez les receveurs (Fig. 6b) et les rats CMTYJT ont montré une abondance relative plus élevée de Candidatus_Arthromitus et une abondance plus faible de Prevotellaceae et de Turicibacter par rapport aux rats CMTPTU ; tandis que Ruminococcaceae était surexprimé chez les rats CMTT4 (Fig. 6c), indiquant les diverses structures et compositions de la communauté du microbiote intestinal dues à la CMT de différents donneurs (Fig. 6c).

a La diversité β indiquée par les analyses de coordonnées principales (PCoA) des analyses de coordonnées principales (PCoA) basées sur la dissemblance Bray-Curtis dans l'abondance des variantes de séquence d'amplicon (ASV) pour analyser et visualiser les similitudes et les différences entre les échantillons. Les boîtes à moustaches en haut et à droite affichent les indices de dissemblance Bray-Curtis le long de l'axe PCo1 et PCo2 pour les sujets de chaque groupe, et les différences statistiques ont été déterminées par une analyse de variance multivariée permutationnelle (PERMANOVA). b Taxonomie bactérienne différentielle sélectionnée par analyse LEfSe avec un score LDA> 2 dans la communauté du microbiote fécal. c Abondance relative des différentes bactéries au niveau du genre ("+" indique la moyenne des données). d Graphique combiné du test de Mantel et de la corrélation de Pearson entre les marqueurs intestinaux et la taxonomie des bactéries. e Carte thermique des coefficients de corrélation entre des genres spécifiques et l'expression de l'ARNm de différents marqueurs et récepteurs intestinaux. ANOVA unidirectionnelle suivie d'un test LSD post hoc. *P < 0,05, **P < 0,01 et ***P < 0,001. Les différentes lettres au-dessus des colonnes indiquent des différences significatives. Véhicule, les rats témoins qui ont été gavés oralement avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS); CMTPTU, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités au PTU ; CMTYJT, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités au YJT+ PTU ; CMTT4, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs traités à la L-thyroxine + PTU ; CMTCon, les rats qui ont été colonisés par le microbiote cæcal de donneurs témoins.

En outre, les analyses de corrélation de Pearson et de réseau de cooccurrence ont révélé des corrélations potentielles pour l'abondance de ces bactéries intestinales et des phénotypes métaboliques différentiels tels que les taux sériques de T4 (Figure supplémentaire 6a, b) et l'expression génique liée à la thermogenèse BAT (Figure supplémentaire 6c, d) et les responsables de l'inflammation intestinale (Figs. 6d, e). Le noyau Tb peut être détecté par Trpv1 intestinal et régulé par les taux sériques de T3 et les régulateurs BAT (Figure 7 supplémentaire). Le genre Alistipes était corrélé négativement avec l'expression intestinale de FFAR2 ; de plus, Lactobacillus et Eisenbergiella étaient négativement corrélés avec les taux sériques de GLP-1 et de LPS, respectivement (Figure 7 supplémentaire). Dans l'ensemble, les analyses de réseau de cooccurrence révèlent que l'interaction des bactéries induites par la CMT contribue à la régulation de la thermogenèse BAT et de l'inflammation systémique.

Récemment, malgré des études approfondies sur le HM en tant qu'agent prometteur pour traiter les maladies liées au métabolisme, les connaissances sur la combinaison du HM et du microbiome intestinal sont limitées, et plusieurs questions dans ce domaine qui peuvent aider à maintenir l'état de santé humaine restent sans réponse15. En combinant ces deux domaines interdépendants dans cette étude, nous avons démontré que l'administration de YJT exerçait des effets remarquables sur la Tb et le métabolisme des hormones thyroïdiennes chez les rats atteints d'hypothyroïdie induite par le PTU. Pendant ce temps, sur la base des résultats du séquençage du gène de l'ARNr 16 S et du transfert du microbiote, les effets du YJT pourraient être interprétés et confirmés par des changements dans la communauté microbienne intestinale et, par conséquent, par la régulation d'un ensemble spécifique de récepteurs (par exemple, FFAR2 /FFAR3, TGR5/FXR, Pglyrp1/2/Nod2 et TLR4) qui peuvent être reconnus comme des métabolites bactériens et des composants de la paroi cellulaire. Nous avons mis en évidence la voie de cascade de signalisation YJT-microbiote-intestin dans la médiation des propriétés chaudes de YJT pour activer la thermogenèse et prévenir l'inflammation systémique.

L'hypothyroïdie est l'un des troubles métaboliques les plus courants associés à la dysbiose intestinale et systémique20. Les rats atteints d'hypothyroïdie induite par le PTU auraient des taux d'hormones thyroïdiennes similaires à ceux des humains atteints d'hypothyroïdie6. Par conséquent, dans notre étude, l'hypothyroïdie a été induite par le traitement PTU chez les rats Sprague-Dawley (SD). Comme prévu, le traitement par PTU a entraîné une perte d'appétit, une inhibition du métabolisme énergétique de base et une réduction de la tuberculose. Ces phénotypes métaboliques étaient associés à une augmentation des taux circulants d'hormone intestinale anorexique GLP-1, à de faibles taux de ghréline orexigène et à une réduction des taux d'hormones thyroïdiennes chez les rats hypothyroïdiens. Les troubles de la communauté du microbiote intestinal et l'amélioration de l'inflammation systémique ont été les résultats les plus notables dans notre modèle de rat PTU. De plus, les receveurs qui ont été transférés avec le microbiote des rats hypothyroïdiens ont présenté des phénotypes métaboliques et inflammatoires similaires à ceux de leurs donneurs, ce qui a également été observé dans des études antérieures21. Par conséquent, ces données indiquent le rôle pathogène du microbiote hypothyroïdien dans la formation de l'hypométabolisme et de l'hyperinflammation.

Pour interpréter ces changements en considérant la contribution du microbiote intestinal à la production d'hormones intestinales et de cytokines inflammatoires, nous avons détecté l'expression d'ARNm de certains des récepteurs et biomarqueurs les plus importants de l'intestin grêle. Notamment, les récepteurs innés de reconnaissance de formes, tels que Nod2, Pglyrp1, 2 (capteurs de peptidoglycane) et TLR4 (récepteur LPS), sont essentiels pour les réponses inflammatoires des mammifères et la production de peptides antimicrobiens22. Nous avons observé des augmentations significatives des expressions de GPR65, Nod2, Pglyrp1 et TLR4 chez les rats traités au PTU. Ces récepteurs, via la reconnaissance des composants bactériens (peptidoglycane et LPS), ont activé les réponses inflammatoires, franchi la barrière intestinale et réduit l'appétit en augmentant la sécrétion de GLP-123,24,25. De plus, il a été démontré que le LPS bactérien inhibe l'activité Dio et diminue le niveau de T3 dans la circulation, et conduit ainsi à l'hypothermie26,27,28. De plus, les données actuelles confirment que Roseburia, Lachnospiraceae, Peptococcaceae et Ruminiclostridium étaient positivement liés à la Tb, tandis que Parabacteroides, Rikenellaceae et Ruminococcaceae étaient négativement corrélés à la Tb. Conformément à ces données, nous avons précédemment détecté des changements similaires dans la flore du modèle gerbille d'hypothyroïdie29. En outre, la diminution de la longueur des villosités, de la profondeur des cryptes et des molécules de jonction serrée intestinale chez les rats hypothyroïdiens a démontré une perturbation de l'absorption et de la barrière intestinale entraînant une augmentation des réponses inflammatoires systémiques30. Au total, la dysbiose du microbiote intestinal par l'activation des voies de signalisation LPS-TLR4 et peptidoglycane-Nod2/Pglyrp1 peut être liée à un métabolisme réduit et à une inflammation systémique accrue chez les rats hypothyroïdiens.

Le traitement à la L-thyroxine en tant que méthode conventionnelle de traitement de l'hypothyroïdie a remédié à la perte de masse corporelle et d'apport alimentaire chez les rats hypothyroïdiens. Pendant ce temps, sur la base de la posologie recommandée dans les études antérieures, les données actuelles indiquent des augmentations remarquables de l'apport alimentaire et des niveaux de Tb chez les rats traités à la T4 ; augmentation du poids de certains organes, y compris la rate, le cœur et le foie ; augmentation de la longueur des villosités et de la crypte et augmentation de la prolifération des cellules intestinales ; et la surexpression de plusieurs marqueurs pro-inflammatoires et inflammatoires chez ces rats traités à la T4. Il a été rapporté que HDAC4, l'une des enzymes impliquées dans la modification post-traductionnelle, stimule la prolifération cellulaire et améliore la jonction serrée épithéliale, confirmant notre découverte d'une expression élevée dans HDAC4 intestinal, PCNA et les marqueurs de jonction serrée chez les rats traités à la T4. Ces données indiquent que le traitement par T4 en tant que traitement de l'hypothyroïdie génère des événements indésirables, tels que l'hyperphagie, l'hyperthermie et l'hyperinflammation.

Dans cette étude, l'administration de YJT chez des rats hypothyroïdiens d'origine médicamenteuse a résolu la réduction de la tuberculose et prévenu l'inflammation systémique. Bien que la composition exacte et les composants actifs du YJT ne soient pas entièrement compris, certaines preuves suggèrent qu'il contient des composés aux propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, tels que les flavonoïdes et la liquiritigénine, ainsi que des polysaccharides prébiotiques16. Ces composants bioactifs peuvent être directement détectés par les canaux TRP épithéliaux intestinaux, régulent la sécrétion d'hormones (telles que le GLP-1, la leptine et l'adiponectine) et contribuent à leurs avantages potentiels sur les MTD et les voies associées32,33. Alternativement, ces produits dérivés de plantes peuvent être fermentés en AGCC pour exercer des effets anti-inflammatoires et thermogéniques dans le corps34. Pour déterminer si le microbiote intestinal jouait un rôle dans les effets bénéfiques de l'administration de YJT sur les symptômes de l'hypothyroïdie, nous avons transféré le microbiote caecum des donneurs traités au YJT aux rats traités aux antibiotiques. Le traitement antibiotique n'a pas pu épuiser complètement le microbiote, mais a réduit la communauté microbienne existante dans le but d'éliminer l'influence du microbiote inhérent des receveurs et a créé un environnement réceptif à la colonisation par le microbiote des donneurs, qui a été appliqué efficacement pour l'étude de la fonction jouée. par le microbiote intestinal35,36. Bien que le microbiote des donneurs n'ait pas pu coloniser totalement les intestins des receveurs en raison de compétitions avec des micro-organismes inhérents, certains genres spécifiques ont présenté des schémas de changement similaires avec les donneurs. La même procédure de CMT a également été appliquée dans les études précédentes37. Ces données démontrent l'efficacité de la greffe et que les receveurs récoltent des phénotypes métaboliques et inflammatoires similaires avec les donneurs.

Le transfert de microbiote peut également apporter l'efficacité de YJT sur l'expression de gènes liés à l'inflammation dans l'intestin grêle et de gènes liés à la thermogenèse dans BAT. L'augmentation de l'expression génique de l'enzyme limitant la vitesse (Th) pour la synthèse de NE chez les rats CMTYJT contribue à l'activation de la thermogenèse BAT. De plus, l'expression croissante de Dio2 intestinal, qui favorise la conversion de T4 inactif en T31,29 biologiquement actif, a également été considérée comme induisant la thermogenèse chez les rats CMTYJT. Ces résultats suggèrent que le YJT ou le microbiote traité au YJT peut affecter la production et le traitement de ces neurotransmetteurs et hormones dans le corps, ce qui à son tour peut contribuer à ses propriétés chaleureuses. Nos données indiquent en outre que les récepteurs bactériens liés aux métabolites, tels que le FXR et/ou le TGR5 (pour les BA) et le FFAR2 et/ou le FFAR3 (pour les SCFA) peuvent être impliqués dans la régulation des neurotransmetteurs et des hormones intestinales. Des études antérieures ont suggéré l'importance de la signalisation BA-TGR5/FXR-Dio dans l'amélioration de la dépense énergétique et du contrôle du glucose38,39,40. De plus, nos données confirment que la réduction de la signalisation intestinale LPS – TLR4 et peptidoglycane – Nod2 / Pglyrp1 peut transmettre l'effet anti-inflammatoire du YJT ou du microbiote traité au YJT. De plus, une augmentation de l'expression de Trpv1 et Trpv3 chez les receveurs de microbiote traité au YJT est impliquée dans la sensation d'inflammation, de douleur et de chaleur et les régulations conséquentes de Tb41,42. Compte tenu de la littérature antérieure et des données actuelles, Oscillibacter, qui a démontré une corrélation positive avec l'expression de Dio1, peut améliorer la réponse anti-inflammatoire43. De plus, la diminution du rapport Firmicutes/Bacteroidetes est un autre changement que nous avons observé dans le groupe traité au YJT, qui était auparavant associé à un état pathologique putatif44. Notre étude démontre que le microbiote intestinal traité au YJT peut exercer des effets sur l'activité du système immunitaire inné intestinal et protéger les animaux contre l'hyperinflammation induite par l'hypothyroïdie. De plus, les données suggèrent un rôle critique de l'axe microbiote-intestin-BAT dans la médiation de la thermorégulation induite par le YJT.

Ainsi, le YJT peut agir comme un prébiotique en déplaçant les taxons du microbiote intestinal, en élevant la Tb et en atténuant les réponses inflammatoires liées à l'hypothyroïdie. Ces effets sur la thermogenèse peuvent être liés à l'expression accrue de Th et Dio2 qui sont impliqués dans la synthèse de noradrénaline et le métabolisme des hormones thyroïdiennes dans l'intestin grêle, activant finalement la voie thermogénique dans le BAT. Contrairement au médicament conventionnel L-thyroxine pour guérir l'hypothyroïdie, le YJT a une efficacité unique pour atténuer les réponses inflammatoires systématiques via la suppression des voies de signalisation intestinales LPS – TLR4 et peptidoglycane – Nod2 / Pglyrp1 (Fig. 7). Dans l'ensemble, les données actuellement rapportées suggèrent que les propriétés thermogéniques et anti-inflammatoires bénéfiques du YJT pourraient être associées à une altération du microbiote intestinal, via l'axe microbiote-intestin-BAT. Il convient d'être prudent dans l'interprétation de ces résultats en raison du nombre limité d'individus par groupe. Les composants actifs exacts de YJT et les mécanismes par lesquels réguler l'homéostasie thermique, énergétique et intestinale doivent encore être pleinement caractérisés pour comprendre sa fonction prébiotique. Compte tenu de la nature répandue du HM dans la santé humaine, ces découvertes peuvent ouvrir une nouvelle fenêtre sur le système médical moderne en renforçant la justification d'un changement de paradigme pour autonomiser la médecine centrée sur l'holobionte.

Les rats hypothyroïdiens traités au propylthiouracile (PTU) présentent une hypothermie, une hypophagie et une hyperinflammation, qui ont été associées à une dysbiose du microbiote intestinal, en particulier avec des Prevotellaceae extrêmement enrichies. En tant que prébiotique, le Yijung-tang (YJT) module le microbiote intestinal et les récepteurs liés aux métabolites (par exemple, FFAR3 et TGR5/FXR) pour stimuler l'expression génique de la tyrosine hydroxylase intestinale (Th) pour la synthèse de la noradrénaline et des iodothyronine déiodinases 2 (Dio2) pour métabolisme des hormones thyroïdiennes et, par conséquent, active la voie thermogénique dans le tissu adipeux brun (BAT) et atténue l'inflammation systémique liée à l'hypothyroïdie. En revanche, le traitement à la L-thyroxine (T4) chez les rats hypothyroïdiens stimule la sécrétion de ghréline et active les voies de signalisation intestinales LPS-TLR4 et peptidoglycane-Pglyrp2, et conduit à l'hyperthermie, l'hyperphagie et l'hyperinflammation.

YJT a été acheté auprès du magasin de fournitures médicales de l'hôpital international de l'université de Dongguk (Ilsan, Goyang-si, République de Corée). Les matières végétales séchées ont été broyées en une poudre grossière appropriée à l'aide d'un broyeur domestique, immergées dans un volume de 10 fois d'éthanol à 30 % (v/v) et bouillies pendant 2 h. La solution a ensuite été refroidie à température ambiante pendant 1 h et soumise à une centrifugation à 1700 × g pendant 20 min pour recueillir le surnageant. Le surnageant a été filtré à travers un filtre Whatman puis évaporé sous pression réduite à 50°C à l'aide d'un évaporateur rotatif (EYELA N-1200A, EYELA, Tokyo, Japon) pour obtenir l'extrait initial. Ce produit aqueux initial a été lyophilisé à l'aide d'un lyophilisateur (Bondiro, IlshinBioBase, Dongducheon, République de Corée), et l'extrait final a été stocké à -80 ° C jusqu'à une utilisation ultérieure. Les doses de YJT ont été calculées comme un rapport de dose équivalente de l'homme au rat selon les instructions précédentes45. Par conséquent, les doses uniques équivalentes de YJT pour les rats ont été calculées à 2,1 g/kg/jour.

Des rats mâles Sprague-Dawley (SD) âgés de trois semaines (avec une masse corporelle d'environ 100 g) ont été achetés chez DBL (277 Deokho-ro, Eumseong-jun, Chung Cheong buk-do, République de Corée). Après 7 jours de quarantaine pour prévenir la transmission microbienne et surveiller avec précision l'apport alimentaire, tous les animaux ont été séparés dans des cages individuelles et ont reçu de la nourriture standard pour rats (Carjill Ajri Purina, Seongnumsi, Gyeonggi-do, République de Corée) et de l'eau ad libitum. Ils ont été logés dans des conditions de laboratoire standard à une température ambiante de 22 ± 3 ° C avec une humidité de 60 ± 5% et un cycle lumière / obscurité quotidien de 12/12 h au cours de l'expérience. Toutes les procédures de l'étude ont été approuvées par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Dongguk (numéro d'approbation : IACUC-202201223) et ont été réalisées conformément au « Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire ».

L'expérience 1 a été conçue pour tester les effets du YJT sur la tuberculose, l'expression des gènes, les métabolites sériques et la communauté microbienne intestinale. Dans le premier groupe de rats, les abdomens ont été implantés avec Thermochron iButton, et à 1 semaine après l'opération, les animaux ont été divisés en quatre groupes. Un groupe témoin (Con) a reçu une injection sous-cutanée de 0,3 mL de solution saline/animal pendant la période expérimentale, et les 3 autres groupes de rats ont reçu une injection sous-cutanée quotidienne de 10 mg de PTU/kg de masse corporelle dans le cou dorsal pendant une période de 2 semaines (Traitement 1)6,7. Ces 3 groupes étaient alors sous des traitements différents. Le groupe traité par PTU n'a reçu que du PTU, et les deux autres groupes ont reçu non seulement du PTU mais aussi 0,5 mg/kg/jour de L-thyroxine (T4, comme médicament de référence) ou 2,1 g/kg/jour de YJT pendant 4 semaines (Traitement 2) (Fig. 1a). La masse corporelle (± 0,1 g) et la consommation alimentaire ont été surveillées au cours de l'expérience. À la fin de la période expérimentale, des excréments frais ont été prélevés sur chaque rat, congelés dans de l'azote liquide et stockés à -80 ° C pour l'extraction de l'ADN. Des échantillons de sang ont été prélevés dans la veine sous-orbitaire puis centrifugés à 1500 × g pendant 30 min pour obtenir du sérum. Après traitement, les rats ont été mis à jeun pendant 12 h et ont été sacrifiés sous anesthésie par administration de Zoletil® (tilétamine–zolazépam, Virbac, Carros, France) et de Rompun® (xylazine–chlorhydrate, Bayer, Leverkusen, Allemagne) selon une précédente protocole46. Le contenu caecal a été collecté sur chaque rat, congelé dans de l'azote liquide et stocké à -80 ° C pour l'expérience de CMT. L'intestin grêle a été excisé, congelé dans de l'azote liquide et stocké à -80 ° C pour des mesures ultérieures.

L'expérience 2 jusqu'à CMT a été conçue pour examiner le rôle du microbiote intestinal dans la médiation des effets du YJT sur la Tb, l'expression des gènes et les métabolites sériques chez les rats hypothyroïdiens induits par le PTU. L'autre groupe de rats ayant reçu l'implantation d'iButton a été divisé en 5 groupes après une période de récupération d'une semaine (Fig. 4a). Pour la CMT fictive, les rats receveurs ont reçu un gavage intragastrique de 500 μL de solution saline stérile tamponnée au phosphate (PBS, véhicule) au cours de l'expérience et ont été nommés groupe véhicule. Les 4 autres groupes ont tous reçu un cocktail antibiotique (100 mg/kg de streptomycine, 200 mg/kg d'ampicilline, 200 mg/kg de néomycine, 200 mg/kg de métronidazole et 100 mg/kg de vancomycine) par gavage intragastrique une fois par jour (500 μL par jour) pendant 7 jours47. Ces rats traités aux antibiotiques ont ensuite été transférés au hasard avec le microbiote cæcal des donneurs traités par PTU-, YJT + PTU- et T4 + PTU et témoins par gavage intragastrique (500 μL par jour) pendant 3 jours par semaine (en continu pendant 3 semaines), et nommés CMTPTU, CMTYJT, CMTT4 et CMTCon, respectivement (Fig. 4a). Les excréments frais ont été collectés, congelés dans de l'azote liquide et stockés à -80 ° C pour une extraction ultérieure de l'ADN. L'intestin grêle et le BAT ont également été immergés dans de l'azote liquide et stockés à -80 ° C pour une analyse plus approfondie.

Le contenu cæcal a été collecté à partir des groupes traités au PTU, YJT + PTU et T4 + PTU et témoins dans Exp. 1, respectivement. Ces contenus cæcaux (200 mg) de 3 donneurs de chaque groupe ont été combinés, dilués dans 2 mL de PBS stérile, homogénéisés pendant 15 s et centrifugés (500 × g, 4 °C, 5 min) pour éliminer les gros résidus alimentaires37,48, 49. Par la suite, une suspension de 500 µL a été délivrée par gavage intragastrique aux rats receveurs (Exp. 2). Pour le CMT fictif (groupe véhicule), les rats ont reçu un gavage intragastrique de 500 μL de PBS stérile pour correspondre au stress de la manipulation par gavage pendant les mêmes jours que les groupes CMT.

Nous avons utilisé un suivi longitudinal non invasif et continu de la core Tb dans le contexte physiologique49,50. En bref, Thermochron iButton, DS1922L-F5# (avec une précision de 0,0625 °C) a été programmé pour commencer à enregistrer Tb 1 semaine après l'implantation à des intervalles de 30 ou 60 minutes, puis recouvert d'une fine couche de cire de paraffine pour l'imperméabilisation ( rapport 3:1). L'iButton a été implanté chirurgicalement dans la cavité péritonéale sous anesthésie générale (par inhalation de 3 à 5 % d'isoflurane). Après la chirurgie, chaque animal a été remis dans sa cage d'origine et autorisé à récupérer pendant 1 semaine. À la fin de l'expérience, l'enregistreur a été retiré de l'animal et tous les enregistrements ont été lus à l'aide du logiciel OneWireViewer.

La tolérance au glucose a été évaluée par une méthode générale décrite dans des études antérieures51. En bref, au jour 30 de l'expérience, les rats ont été gavés oralement par 2 g/kg de masse corporelle de solution aqueuse de glucose stérilisée à jeun (12 h) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA). Par la suite, les échantillons de sang ont été prélevés sur la queue du rat par une petite égratignure et les taux de glucose ont été déterminés à l'aide d'un glucomètre (Accu-Chek Active ; Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Allemagne) à 0, 15, 30, 60 et 120 min après administration de glucose.

Nous avons utilisé des kits de dosage immuno-enzymatique (ELISA) pour estimer les niveaux dans le sérum, y compris la TSH (CSB-E05115r), la Tri-iodothyronine libre (T3 libre, CSB-E05076r), la thyroxine (T4, CSB-E05082r), GLP-1 (CSB-E08117r), TNF-α (CSB-E11987r), ghréline (CSB-E09816r) et LPS (CSB-E14247r) conformément aux recommandations du fabricant (Cusabio, Wuhan, Chine). La méthode détaillée pour les dosages GLP-1 à titre d'exemple était la suivante52,53. Le sérum a d'abord été traité avec de la dipeptidyl peptidase inactivée, qui a été pré-enduite sur la surface d'une microplaque et incubée pendant 2 h à 37 ° C. Un deuxième anticorps conjugué à la biotine spécifique de la liaison au GLP-1 a été ajouté à la microplaque et l'incubation a duré 1 h à 37 °C. Ensuite, la peroxydase de raifort conjuguée à l'avidine a été ajoutée aux puits et incubée pendant 1 h supplémentaire à 37 ° C. Après les lavages, une solution de substrat a été ajoutée aux puits et la couleur s'est développée proportionnellement à la quantité de liaison GLP-1 à l'étape initiale. L'absorbance a été mesurée par un lecteur ELISA (TECAN Spark, Greenmate Biotech Co, Suisse) à 450 nm. Les CV intra- et inter-essais étaient < 15 % pour les kits T3 et T4 libres et dans les autres kits, les CV intra- et inter-essais étaient respectivement < 8 % et < 10 %.

L'ARN total a été extrait du BAT et de l'intestin grêle à l'aide de réactifs Trizol (Bioline Reagent, Londres, Royaume-Uni) conformément aux instructions du fabricant. L'ARN total a été quantifié en mesurant les densités optiques à l'aide d'un spectrophotomètre nanodrop (Implen, Munich, Allemagne). L'ADNc a été synthétisé par transcription inverse de 1 μg d'ARN extrait à l'aide d'une amorce oligo-(dT) 18 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) et du kit RT PreMix (Bioneer, Daejeon, Corée). La PCR en temps réel a été réalisée sur un appareil Light Cycler480TM (Roche Applied Science, Bâle, Suisse) dans une plaque à 96 puits à l'aide d'un mélange maître PCR en temps réel SYBR® Green (Toyobo, Tokyo, Japon) et d'ensembles d'amorces spécifiques pour différents gènes (tableau supplémentaire 6). L'expression relative des gènes a été calculée à l'aide de la méthode 2-ΔΔCt54, qui a été normalisée par rapport à la glycéraldéhyde-3-phosphatase déshydrogénase (GAPDH).

Des tissus iléaux frais ont été fixés dans une solution de paraformaldéhyde à 4 %. Après avoir été inclus dans de la cire de paraffine, les échantillons ont été sectionnés en série à 4 μm à l'aide d'un microtome Leica RM2235 (Leica Microsystems, Nussloch, Allemagne) et colorés à l'hématoxyline-éosine. Les coupes ont été observées au microscope optique (BX61 Olympus, Tokyo, Japon) à des grossissements de 40x. Des images de l'iléon ont été capturées à l'aide d'un appareil photo numérique (Olympus) et affichées sur un ordinateur connecté au microscope. Les paramètres histologiques, tels que la hauteur des villosités et la profondeur des cryptes dans les coupes de tissus, ont été analysés à l'aide du logiciel ImageJ (Bethesda, MD, USA)51,55,56.

L'ADN total a été extrait des granulés fécaux à l'aide du kit de selles QIAamp® fast DNA (Allemagne) selon les protocoles du fabricant. La qualité et la quantité d'ADN ont été détectées à l'aide d'un spectrophotomètre nanodrop (Implant, Munich, Allemagne) en mesurant le rapport A260/A280. Seuls les ADN avec un rapport A260/A280 de 1,8 à 2,0 ont été utilisés pour l'amplification par PCR. Les régions hypervariables V3 – V4 du gène de l'ARNr 16 S ont été amplifiées à l'aide de deux amorces universelles (341F – 805 R) (tableau supplémentaire 7, 8)37. Une analyse PCR a été effectuée pour chaque échantillon d'ADN en triple dans le système de thermocycleur (MiniAmp™ Thermal Cycler, Thermo Fisher). Les produits de PCR ont été vérifiés par électrophorèse dans des gels d'agarose à 1 % (p/v) dans un tampon Tris, acide borique, acide éthylènediaminetétraacétique coloré avec du bromure d'éthidium et visualisés sous lumière ultraviolette. Les produits de PCR ont été purifiés à l'aide d'un kit de purification de PCR rapide QIAamp® (Allemagne) selon les instructions du fabricant et ont été regroupés. Par la suite, le séquençage a été effectué sur un Illumina HiSeq 2500. L'ensemble de données d'extrémité appariée de la séquence 16 S a été joint et la qualité a été filtrée à l'aide de la méthode FLASH57. Après le séquençage, nous avons effectué toutes les analyses de séquençage à l'aide de QIIME2 selon le tutoriel QIIME (http://qiime.org/) avec quelques méthodes modifiées. Les séquences de lignes ont été jointes et sélectionnées (les étiquettes et les chimères de mauvaise qualité qui ne répondaient pas aux exigences de longueur ont été supprimées).

Les données de l'apport alimentaire et de la masse des organes ont été analysées par une analyse de covariance unidirectionnelle (ANCOVA) avec la masse corporelle comme covariable. Les hormones sériques, la Tb et d'autres données sur l'expression de l'ARNm ont été analysées par analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA). Les différences significatives entre les groupes ont ensuite été évaluées à l'aide d'analyses post hoc et de tests de différence la moins significative (LSD) lorsque les effets principaux étaient significatifs et si nécessaire. Le logiciel SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) a été utilisé pour toutes les analyses statistiques. Les résultats sont présentés sous forme de moyenne ± SEM, et une valeur P < 0,05 a été considérée comme significative. GraphPad Prism 7.04 (GraphPad, San Diego, CA, USA) a été utilisé pour créer des graphiques.

En suivant les méthodes précédentes avec les modifications appropriées48, nous avons évalué la richesse et la diversité de la communauté bactérienne (diversité α) pour Chao 1, les ASV observés, l'indice de Shannon et l'arbre entier PD. La diversité β a été estimée par PCoA sur la base de la dissemblance Bray-Curtis dans les abondances d'ASV, et les différences statistiques ont été déterminées par analyse de variance multivariée permutationnelle (PERMANOVA). Les bactéries spécifiques ont été identifiées via STAMP58, et les différences significatives entre les groupes dans l'abondance relative des bactéries ont été examinées par ANOVA unidirectionnelle suivie de tests LSD si nécessaire. Nous avons utilisé la taille d'effet LDA couplée à la méthode LEfSe pour évaluer les différences dans les communautés microbiennes à l'aide d'un seuil de score LDA de 2. Des diagrammes de Venn ont été créés à l'aide de jvenn59.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Les données brutes de la séquence d'amplicon du gène ARNr 16S sont disponibles dans les archives de lecture de séquences NCBI sous l'accession PRJNA938178.

Les codes qui ont été utilisés dans le séquençage et l'analyse des amplicons du gène ARNr 16S sont disponibles dans le fichier d'informations supplémentaires.

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Cette étude a été soutenue par la Fondation nationale de Corée (2021H1D3A2A01098426), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (32271575), le programme de recherche principal du Korea Food Research Institute (KFRI) financé par le ministère des Sciences et des TIC (numéro de subvention E0170600-06 ), une subvention du Korea Health Technology R&D Project via le Korea Health Industry Development Institute (KHIDI) financé par le Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (HF20C0020) et par le programme Brain Pool financé par le Ministry of Science and ICT via la Fondation nationale de la recherche de Corée (NRF-2021H1D3A2A01098426). Nous tenons à remercier le Dr Qing-Sheng Chi pour ses suggestions utiles concernant l'enregistrement de la température corporelle et Yura Choi, Mingyu Kim et Soo-Kyoung Lim pour la préparation des installations du laboratoire pendant les expériences. Nous remercions également Jianfeng Wang pour son aide dans les analyses de données d'ADNr 16 S.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Saeid Khakisahneh et Xue-Ying Zhang.

Département de médecine de réadaptation de médecine coréenne, Université Dongguk, 814 Siksa-dong, Ilsandong-gu, Goyang-si, 10326, République de Corée

Saeid Khakisahneh, Song-Yi Han et Hojun Kim

State Key Laboratory of Integrated Management of Pest Insects and Rodents, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, 100101, Chine

Xue-Ying Zhang

CAS Center for Excellence in Biotic Interactions, Université de l'Académie chinoise des sciences, Pékin, 100049, Chine

Xue-Ying Zhang

Groupe de recherche sur le microbiome intestinal, Korea Food Research Institute, Wanju-gun, 245, République de Corée

Eun Ji Song & Young Do Nam

Département de biotechnologie alimentaire, Université coréenne des sciences et technologies, Wanju, République de Corée

Eun Ji Song & Young Do Nam

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HK, XYZ et SK ont conçu l'étude et conçu les expériences. SK a réalisé les expériences. SYH et EJS ont collaboré aux travaux techniques de laboratoire. XYZ et SK ont analysé les données. SK et XYZ ont écrit le manuscrit original. XYZ, HK et YDN ont révisé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final. SK et XYZ ont contribué à parts égales à ce travail.

Correspondance avec Young-Do Nam ou Hojun Kim.

Les auteurs ne divulguent aucun conflit d'intérêts.

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Réimpressions et autorisations

Khakisahneh, S., Zhang, XY., Han, SY. et coll. Le Yijung-tang améliore la thermogenèse et réduit l'inflammation associée au microbiote intestinal chez les rats hypothyroïdiens. npj Biofilms Microbiomes 9, 32 (2023). https://doi.org/10.1038/s41522-023-00396-2

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Reçu : 07 janvier 2023

Accepté : 10 mai 2023

Publié: 03 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41522-023-00396-2

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