Neutrophile à élevé

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7836 (2023) Citer cet article

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L'inflammation chronique et la dyslipidémie sont des facteurs de risque importants dans le développement de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, telles que les maladies coronariennes. Le syndrome coronarien aigu (SCA) est l'un des syndromes les plus dangereux des maladies coronariennes. Le diabète sucré de type 2 (DT2) est considéré comme égal à la maladie coronarienne en raison du risque cardiaque élevé induit par l'inflammation chronique et la dyslipidémie. Le rapport cholestérol neutrophiles/lipoprotéines de haute densité (NHR) est un nouveau marqueur simple qui reflète l'inflammation et les troubles métaboliques des lipides. Cependant, peu d'études ont porté sur le rôle du RNH dans l'évaluation du risque de SCA chez les patients atteints de DT2. Ici, nous avons analysé le niveau de RNH chez les patients atteints de SCA avec DT2, en explorant ses valeurs prédictives et diagnostiques. 211 patients hospitalisés atteints de SCA atteints de DT2 ont été recrutés dans le groupe de cas et 168 patients hospitalisés atteints de DT2 dans le groupe témoin (tous les patients recueillis du 6/2020 au 12/2021 à l'hôpital de Xiangya). Les résultats des tests biochimiques et les échocardiogrammes, ainsi que des informations démographiques telles que l'âge, l'IMC, le diabète sucré, le tabagisme, la consommation d'alcool et les antécédents d'hypertension, ont été enregistrés. Les fréquences, les pourcentages, les moyennes et les écarts-types ont été utilisés pour décrire les données. Le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour évaluer la normalité des données. Les données normalement distribuées ont été comparées à l'aide du test T d'échantillon indépendant et les données non distribuées normalement ont été comparées à l'aide du test U de Mann-Whitney. L'analyse de corrélation a été effectuée à l'aide du test de corrélation de rang de Spearman, et l'analyse de la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) et l'analyse de régression logistique multivariable ont été effectuées par SPSS version 24.0 (SPSS Inc) et GraphPad Prism 9.0 (GraphPad Software Inc). p < 0,05 était considéré comme significatif. Dans la population étudiée, le NHR était plus élevé chez les patients atteints de DT2 associé à un SCA que chez les patients atteints de DT2 sans SCA (p < 0,001). Après ajustement sur l'IMC, la consommation d'alcool et les antécédents d'hypertension, une analyse de régression logistique multifactorielle a révélé que le NHR est un facteur de risque pour les patients atteints de DT2 combiné à un SCA (OR 1,221, p = 0,0126). L'analyse de corrélation sur tous les patients atteints de SCA avec DT2 a montré que le niveau de NHR était positivement corrélé avec cTnI (r = 0,437, p < 0,001), CK (r = 0,258, p = 0,001), CK-Mb (r = 0,447, p < 0,001) , LDH (r = 384, p < 0,001), Mb (r = 0,320, p < 0,001), LA (r = 0,168, p = 0,042) et VG (r = 0,283, p = 0,001). Et pendant ce temps, le niveau de NHR était négativement corrélé avec les niveaux de EF (r = − 0,327, p <0,001) et de FS (r = − 0,347, p <0,001). L'analyse de la courbe ROC a montré que NHR ≧ 4,32 avait une sensibilité de 65,45 % et une spécificité de 66,19 % pour prédire le SCA chez les patients atteints de DT2 [aire sous la courbe (AUC) = 0,722, p < 0,001]. De plus, chez tous les patients atteints de SCA avec DT2, la puissance diagnostique du NHR était plus forte chez les patients atteints de SCA avec élévation du segment ST (STE-ACS) que chez les patients avec SCA sans élévation du segment ST (NSTE-ACS) (p < 0,001). Avec sa commodité et son caractère efficace, le NHR pourrait être un nouveau marqueur potentiel pour prédire la présence, la progression et la gravité du SCA dans la population DT2.

Le diabète sucré de type 2 (DT2) devient un problème de santé publique important et un point chaud pour la recherche clinique avec son incidence croissante. La prévalence du diabète dans la population adulte chinoise est d'environ 11,6 % et la prévalence du prédiabète est d'environ 50,1 %1. En tant que comorbidité du DT2, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont également en augmentation de nos jours2,3. Une étude a montré que les MCV sont la principale cause de décès chez les patients atteints de DT2, représentant environ la moitié de tous les décès au cours de la période d'étude4. Le syndrome coronarien aigu (SCA), l'un des types les plus graves de maladie coronarienne (CAD), est la MCV la plus courante et est largement lié au DT25. Le SCA est déclenché par la rupture d'une plaque athéromateuse instable dans l'artère coronaire, entraînant une thrombose et une obstruction de l'artère coronaire. Des degrés variables de sténose coronarienne entraînent des degrés variables d'ischémie myocardique6 et des symptômes différents. Le SCA sans élévation du segment ST (NSTE-ACS) est caractérisé par l'absence d'élévation significative du segment ST à l'ECG. Il est causé par une occlusion artérielle coronarienne partielle ou intermittente, qui représente environ 70 % des SCA. Le SCA avec élévation du segment ST (STE-ACS) causé par une occlusion complète de l'artère coronaire représente environ 30 % des SCA7. Généralement, de nombreux patients atteints de DT2 ont un SCA, ce qui augmente considérablement le risque d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE)4,8. Trouver un biomarqueur pertinent et identifier les patients atteints de SCA dans le DT2 pourrait être très bénéfique pour prévenir l'aggravation de la maladie.

Des études ont montré que l'inflammation et la dyslipidémie jouent un rôle clé dans la formation de la plaque et la progression de l'athérosclérose, ce qui conduit au SCA9,10. Les neutrophiles, l'un des marqueurs reflétant l'inflammation, participent également à l'instabilité de la plaque et à la formation précoce de l'athérosclérose11,12. En revanche, le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est considéré comme un facteur protecteur contre l'athérosclérose en raison de son rôle dans l'inversion du transport du cholestérol et de sa capacité antioxydante13. De plus, il a été démontré que le HDL régule l'activation des neutrophiles et réduit la prolifération et la migration des neutrophiles14. Il a été démontré que HDL régule l'activation des neutrophiles et réduit la prolifération et la migration des neutrophiles15. Le rapport neutrophiles/HDL-cholestérol (NHR) est un marqueur composite reflétant l'inflammation et le métabolisme des lipides. Le RNH est un puissant prédicteur des maladies cardiovasculaires dans de nombreuses études16,17,18. Même si ces deux paramètres hématologiques sont peu coûteux et facilement disponibles, la valeur critique du NHR chez les patients atteints de SCA n'a pas encore été remarquée ou soulignée. Cette recherche visait à évaluer la valeur prédictive et diagnostique du RNH sur le risque de développer un SCA chez les patients atteints de DT2.

Les patients hospitalisés diagnostiqués avec T2DM à l'hôpital Xiangya de l'Université Central South de juin 2020 à décembre 2021 ont été inscrits. Les patients atteints de DT2 associés à un SCA, y compris les études STE-ACS et NSTE-ACS, ont été traités comme population à l'étude, et les patients atteints de DT2 sans SCA ont été traités comme population témoin. Cette étude transversale a été réalisée conformément aux directives éthiques de la Déclaration d'Helsinki et a été approuvée par le Comité d'éthique médicale de l'hôpital Xiangya de l'Université Central South. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets avant l'inscription. Le SCA a été défini comme (1) des manifestations cliniques, (2) une élévation de la cTnI, (3) une élévation des enzymes cardiaques19 et (4) des modifications électrocardiographiques. Les critères d'exclusion comprenaient : maladie rénale chronique avec créatinine sérique > 2,5 mg/dL, sclérose hépatique, insuffisance cardiaque congestive, maladie pulmonaire chronique, maladie vasculaire périphérique symptomatique, tumeurs et infections chroniques ; ceux atteints de maladies hématologiques, auto-immunes et inflammatoires combinées ; ceux qui présentent une insuffisance multiviscérale combinée ; et ceux qui prennent des glucocorticoïdes ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (Fig. 1).

Organigramme des patients inscrits. 524 patients adultes atteints de DT2 ont été testés dans cette étude, et enfin, 379 patients inscrits ont été divisés en deux groupes selon qu'ils étaient associés ou non à un SCA. Les données démographiques et les paramètres cliniques et biologiques ont été comparés entre ces deux groupes.

Des informations telles que l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), les antécédents de tabagisme, les antécédents de consommation d'alcool, les antécédents d'hypertension et des paramètres tels que RBC, Hb, PLT, Glu, TG, TC, HDL-C, LDL-C, UA, L'urée, la Cre, la CK, la CK Mb, la LDH, la Mb et la NHR ont toutes été recueillies. Les niveaux d'hémoglobine, de globules rouges et de plaquettes ont été mesurés selon le principe de Kurt par l'analyseur de sang allemand BeckmanDxH800. Glu, TG, TC, HDL-C, LDL-C, UA, Urée, Cre, CK, CK Mb, LDH et Mb ont été mesurés dans la méthode de détermination spectrophotométrique par l'analyseur biochimique Allemagne BeckmanAU680. Les dimensions du ventricule gauche (LV) et de l'oreillette gauche (LA) sur la phase télédiastolique, la fraction d'éjection (EF) et le raccourcissement fractionnaire (FS) ont été réalisées par échocardiogramme.

Le logiciel statistique SPSS 24.0 et GraphPad Prism 9.0 ont été utilisés pour analyser les données. Les données sont exprimées en moyenne ± écart-type (ET) pour les variables continues et en pourcentages pour les variables discrètes. La normalité des données a été évaluée à l'aide du test de Shapiro-Wilk. La comparaison des variables continues normalement distribuées entre les groupes a été effectuée par un test T d'échantillon indépendant. Les données qui n'avaient pas de distribution normale ont été exprimées sous forme de médianes (intervalle interquartile). Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les variables qui n'avaient pas de distribution normale. Les données des variables catégorielles ont été analysées par le test χ2. La corrélation entre les variables a été déterminée par le test de corrélation de Spearman. Différents modèles de régression logistique ont été mis en œuvre pour interroger l'association du SCA chez les patients atteints de DT2. Dans le modèle 1, aucune covariable n'a été ajustée ; dans le modèle 2, l'IMC, le tabagisme et les antécédents d'hypertension ont été ajustés. Le modèle a été évalué à l'aide du test de Hosmer-Lemeshow. Et l'analyse de la courbe ROC a été utilisée pour évaluer la valeur diagnostique et pour définir la valeur seuil diagnostique des concentrations de RNH chez les patients atteints de DT2 associés à un SCA. Une valeur p bilatérale < 0,05 a été considérée comme indiquant une signification statistique.

Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique médicale de l'hôpital Xiangya de l'Université Central South et toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur.

Au total, 379 sujets ont été inclus, dont 211 cas dans le groupe DT2 combiné au groupe SCA et 168 cas dans le groupe DT2. Les données démographiques, cliniques et biochimiques des cas (DT2 avec SCA) et des témoins (DT2) ont été présentées dans le tableau 1. En comparant les données générales des 2 groupes, les différences d'âge et d'antécédents d'hypertension étaient statistiquement significatives (p < 0,05). Les cas avaient des niveaux de NHR, CK, CK-Mb, LDH, Urée et Cre statistiquement significativement plus élevés que les témoins. Les cas présentaient des taux sériques de LDL-C et de TC statistiquement significativement inférieurs à ceux des témoins. Les différences de sexe, d'IMC, d'antécédents de tabagisme, d'antécédents de consommation d'alcool, de globules rouges, d'Hb, de PLT, de Glu, de TG, de HDL-C et d'AU n'étaient pas statistiquement significatives (p > 0,05, tableau 1).

Dans cette étude transversale, les variables que nous avons incluses dans l'analyse de régression logistique multivariée, y compris NHR, âge, TC, LDL-C, UA, Urée, CK, CK-Mb et LDH, qui étaient statistiquement significatives (p < 0,05 ) dans l'analyse de régression logistique univariée. Dans le modèle non ajusté, un NHR plus élevé et l'âge étaient des facteurs de risque indépendants de développer un SCA chez les patients atteints de DT2 (modèle 1, test de Hosmer-Lemeshow p = 0,519). De plus, une analyse de régression logistique multivariée menée chez les 379 patients après ajustements pour l'IMC, la consommation d'alcool et les antécédents d'hypertension a suggéré qu'un NHR plus élevé et l'âge étaient des facteurs de risque indépendants de SCA chez les patients atteints de DT2 (modèle 2, test Hosmer-Lemeshow p = 0,793) ( figure 2).

Analyse de régression logistique multivariable pour identifier les variables qui étaient indépendamment corrélées avec la présence ou l'absence de SCA chez les patients atteints de DT2. Rapport des cotes OR, intervalle de confiance IC. Modèle 1 : Non ajusté. Modèle 2 : Ajusté en fonction de l'IMC, de la consommation d'alcool et des antécédents d'hypertension. n = 379.

Les analyses de corrélation entreprises sur tous les patients DT2 avec SCA ont montré que le niveau de NHR était positivement corrélé avec cTnI (r = 0,437, p < 0,001), CK (r = 0,258, p < 0,001), CK-Mb (r = 0,447, p < 0,001 ), LDH (r = 384, p < 0,001), Mb (r = 0,320, p < 0,001), LA (r = 0,168, p = 0,042) et VG (r = 0,283, p = 0,001) et négativement corrélé avec Niveaux EF (r = − 0,327, p < 0,001) et FS (r = − 0,347, p < 0,001, Tableau 2, Fig. 3(*p < 0,05, **p < 0,01 et ***p < 0,001)) .

Carte thermique de corrélation des variables chez les patients atteints de DT2 avec SCA.

Le niveau de NHR était statistiquement significativement plus élevé dans les cas d'étude par rapport aux témoins [5,00 (3,65–6,88) vs 3,62 (2,69–5,13), p < 0,001]. En utilisant la courbe ROC pour la valeur du NHR et le risque de SCA chez les patients atteints de DT2, la plus grande augmentation du risque de SCA a été observée à des niveaux de NHR supérieurs à 4,32 [Fig. 4, ASC = 0,696, sensibilité de 65,45 % (IC à 95 % 57,61 % à 72,57 %) et spécificité de 66,19 % (IC à 95 % 57,61 % à 73,85 %), indice de Youden = 0,316, p < 0,001].

Courbe ROC pour les capacités discriminatoires NHR envers les SCA chez les patients atteints de DT2.

L'étude a inclus 211 patients atteints de DT2 associé à un SCA, dont 57 patients atteints d'un SCA-ST. Parmi ces 57 patients, 52 patients (91,23 %) ont été identifiés par la valeur seuil ci-dessus (valeur seuil = 4,32). De plus, il y avait 154 patients atteints de SCA-NSTE et 100 patients de SCA-NSTE (64,94 %) ont été identifiés par celui-ci, ce qui suggère que le niveau de NHR présente une différence significative entre les deux sous-groupes ci-dessus chez les patients atteints de SCA combinés à un DT2 (Tableau 3, p < 0,001).

Dans cette étude, nous avons démontré que le RNH est un facteur de risque indépendant pour le développement du SCA dans la population DT2. Nos résultats ont montré que le NHR avait une corrélation positive significative avec certains marqueurs biochimiques de l'ischémie myocardique, de la nécrose et du remodelage chez les patients atteints de DT2 associés à un SCA. Il a fortement suggéré l'importance potentielle du RNH dans la progression du SCA chez les patients atteints de DT2. De plus, notre étude a montré que NHR ≧ 4,32 a un bon pouvoir discriminant dans le diagnostic des patients atteints de SCA dans la population DT2, bien que la précision puisse devoir être démontrée par plus de patients et de données. Le NHR peut aider à prédire les patients atteints de SCA chez les patients atteints de DT2.

Avec une analyse plus approfondie, nous avons trouvé la corrélation entre le RNH et les marques biochimiques d'ischémie myocardique, de nécrose et de remodelage (indices d'échographie cardiaque) chez les patients atteints de DT2 associés à un SCA. Les résultats ont révélé que les niveaux de NHR étaient significativement et positivement corrélés avec cTnI, CK, CK-Mb, LDH et MB, qui sont des indicateurs d'ischémie myocardique et de lésion. De plus, les niveaux de NHR ont également montré une corrélation positive significative avec les niveaux d'oreillettes gauches (LA) et de ventricule gauche (LV), suggérant une relation entre les aspects de NHR et de remodelage cardiaque. Les niveaux de NHR étaient significativement et négativement corrélés avec EF et FS, indicateurs de la fonction cardiaque. Il a été démontré que les neutrophiles sont un contributeur essentiel à l'amincissement de la paroi de l'infarctus du VG en raison du remodelage cardiaque et que des neutrophiles plus élevés correspondent à des EF et FS20 plus faibles. La corrélation de ces marqueurs peut expliquer leur valeur diagnostique chez les patients DT2 associés à un SCA.

Pour évaluer la valeur diagnostique et prédictive du niveau de NHR pour le SCA chez les patients atteints de DT2, nous avons effectué une analyse ROC afin de déterminer la valeur seuil, la sensibilité, la spécificité, l'AUC et l'indice de Youden du NHR pour le diagnostic du syndrome coronarien aigu chez les patients atteints de DT2. De plus, nous avons examiné la capacité discriminatoire de la valeur seuil de NHR chez les patients atteints de DT2 combinés avec STE-ACS et NSTE-ACS. Nos résultats ont montré que le NHR avait une précision discriminatoire et une valeur diagnostique plus élevées chez les patients atteints de DT2 combinés à un STE-ACS, qui est d'une gravité plus élevée que le NSTE-ACS. Cela suggère que le RNH peut être corrélé à la sévérité du SCA chez les patients atteints de DT2. Traditionnellement, le diagnostic de SCA a été posé par les symptômes cliniques, les modifications de l'ECG, les biomarqueurs cardiaques et, dans certains cas, l'imagerie cardiaque. Cependant, la recherche de nouveaux biomarqueurs augmente, ce qui contribuera à améliorer le diagnostic et le pronostic des patients atteints de SCA. Notre étude suggère que les niveaux de RNH pourraient être potentiellement utilisés comme nouveau marqueur complémentaire, avec les marqueurs cardiaques traditionnels ensemble, pour diagnostiquer les patients atteints de SCA dans la population DT2.

Récemment, un nombre croissant d'études ont utilisé des prédicteurs composites de paramètres hématologiques comme nouveaux marqueurs de risque potentiels. Les ratios des différents paramètres peuvent fournir des informations plus complètes que les paramètres uniques traditionnels et ont un pouvoir diagnostique et prédictif considérable16,17,18,21,22,23. Par exemple, le rapport neutrophiles/HDL-C (NHR)16,17,18,23, le rapport plaquettes/lymphocytes (PLR)24, le rapport monocytes/HDL-C (MHR)21,22, le rapport lymphocytes/HDL-C (LHR )25, le rapport plaquettes/HDL-C (PHR)26 et le rapport triglycérides/HDL-C (THR)27. Ces marqueurs issus de tests sanguins de routine ont un bel avenir en raison de leur prix abordable et de leur accessibilité.

De nombreuses études antérieures ont montré que le NHR a une meilleure application dans les indices mentionnés ci-dessus en raison de ses avantages uniques16,17,18,23. Premièrement, le DT2 et le SCA impliquent des processus pathologiques complexes de réponse inflammatoire et un métabolisme lipidique anormal9,10,28. Le RNH peut non seulement présenter à la fois un état inflammatoire et un métabolisme lipidique, mais également indiquer l'interaction entre les neutrophiles et le HDL-C. Les plaques d'athérosclérose avancées ont un nombre élevé de neutrophiles et leur nombre est positivement corrélé aux caractéristiques histopathologiques des lésions athérosclérotiques sujettes à la rupture29. Il a également été démontré qu'un faible taux de HDL-C est un facteur important dans l'accélération de l'athérosclérose chez les patients diabétiques30. Les neutrophiles et le HDL-C jouent un rôle de régulation mutuelle dans le SCA. Les neutrophiles activés peuvent également médier l'oxydation des HDL et altérer l'efflux de cholestérol en possédant des enzymes qui produisent des oxydants31. En revanche, le HDL-C peut inhiber l'activation, l'adhésion, la prolifération et la migration des neutrophiles15. Deuxièmement, les neutrophiles constituent la majeure partie des leucocytes et peuvent donc mieux refléter le risque cardiovasculaire que les monocytes et les lymphocytes11,12,32,33. D'autre part, les neutrophiles sont considérés comme les principaux acteurs de la réponse inflammatoire aiguë et jouent un rôle important dans l'activation ultérieure des monocytes et des lymphocytes34,35,36. Ces rôles clés des neutrophiles permettent au NHR de fournir une meilleure valeur diagnostique et prédictive pour les maladies cardiovasculaires.

Cependant, notre étude présente encore certaines limites qu'il convient de souligner. Premièrement, le NHR n'a été mesuré qu'une seule fois au départ, ce qui peut ne pas refléter l'association dépendante du temps des changements dynamiques du NHR avec la performance clinique. Par conséquent, notre étude ne peut que démontrer que le RNH est utile dans le diagnostic et la prédiction du SCA chez les patients atteints de DT2, et davantage de données et des études plus diversifiées sont nécessaires pour étayer notre point de vue. Deuxièmement, bien que le processus d'étude ait été ajusté pour les covariables autant que possible, nous ne pouvons pas exclure d'éventuels effets de confusion résiduels de variables non mesurées ou non incluses, telles que la durée différente de la maladie et les différents traitements pour chaque patient atteint de DT2. Troisièmement, des variables telles que les facteurs liés au mode de vie et les antécédents médicaux ont été autodéclarées, ce qui pourrait entraîner un biais de rappel. Enfin, il s'agissait d'une étude transversale, de sorte qu'une relation causale entre le RNH et le développement d'un SCA chez les patients atteints de DT2 n'a pas pu être démontrée. D'autres études prospectives sont nécessaires pour analyser si la réduction du NHR réduit la survenue et la progression du SCA.

En conclusion, cette étude suggère qu'un NHR élevé a un grand potentiel pour être une mesure pratique et efficace pour prédire la présence et la progression du SCA chez les patients atteints de DT2. Bien que d'autres enquêtes, en particulier longitudinales, soient encore nécessaires pour valider davantage cela.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Ces auteurs ont contribué à parts égales : Hao Ren et Botao Zhu.

Département de cardiologie, Hôpital Xiangya, Université Central South, No. 87 Xiangya Road, Changsha, 410078, Chine

Hao Ren, Botao Zhu, Yuan Li, Guiyuan Deng, Zewei Wang, Boyan Ma, Yuxin Feng, Zaiqiu Zhang, Xiaoxuan Zhao et Ke Xia

École de médecine XiangYa, Université Central South, Changsha, Chine

Hao Ren, Botao Zhu, Zewei Wang, Boyan Ma, Yuxin Feng, Zaiqiu Zhang et Xiaoxuan Zhao

Institut de pharmacologie clinique, Hôpital Xiangya, Université Central South, No. 87 Xiangya Road, Changsha, 410078, Chine

Zhenyu Zhao

Département de cardiologie, Hôpital Sun Yat-sen Memorial, Université Sun Yat-sen, Guangzhou, Chine

Yuan Li

Département de médecine interne, Cardiologie, Faculté de médecine, Université de Jouf, 2014, Sakaka, Aljouf, Arabie saoudite

Md Sayed Ali Cheikh

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HR et BZ ont contribué à l'idée centrale. HR et BZ ont rédigé le texte principal du manuscrit. YL et ZW ont préparé les Fig. 1, 2, 3 et 4. XZ et ZZ ont préparé les tableaux 1, 2 et 3. Les autres auteurs ont contribué à affiner les idées et à finaliser cet article. KX relit le papier. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Ke Xia.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Ren, H., Zhu, B., Zhao, Z. et al. Rapport cholestérol neutrophiles/lipoprotéines de haute densité comme marque de risque chez les patients atteints de diabète de type 2 associé à un syndrome coronarien aigu : une étude transversale. Sci Rep 13, 7836 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35050-6

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Reçu : 18 janvier 2023

Accepté : 11 mai 2023

Publié: 15 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35050-6

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