Une approche du parcours de vie pour explorer l'intégration biologique de la position socio-économique et de la mobilité sociale par le biais de marqueurs inflammatoires circulants

Rapports scientifiques volume 6, Numéro d'article : 25170 (2016) Citer cet article

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Une position socio-économique inférieure (SEP) a toujours été associée à une moins bonne santé. Pour explorer l'intégration biologique potentielle et les conséquences des expériences SEP du début de la vie à l'âge adulte, nous étudions comment les indicateurs SEP à différents moments du parcours de vie peuvent être liés à une combinaison de 28 marqueurs d'inflammation. En utilisant des profils d'inflammation dérivés du sang mesurés par un réseau multiplex chez 268 participants de la composante italienne de la cohorte European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, nous évaluons l'association entre le SEP au début de la vie, au début de l'âge adulte et à l'âge adulte avec chacun des marqueurs inflammatoires séparément, ou en les combinant dans un score inflammatoire. Nous avons identifié une augmentation de la charge inflammatoire chez les participants dont le père exerçait une profession manuelle, via une augmentation des taux plasmatiques de CSF3 (G-CSF ; β = 0,29 ; P = 0,002) et une augmentation du score inflammatoire (β = 1,96 ; P = 0,029). La mobilité sociale a ensuite été modélisée par l'interaction entre la profession du père et la profession la plus élevée du ménage, révélant une différence significative entre les profils « non manuels stables » au cours de la vie versus les profils « manuel vers non manuel » (β = 2,38, p = 0,023 ). Un faible SEP dans l'enfance est associé à une augmentation modeste de la charge inflammatoire chez l'adulte ; cependant, l'analyse de la mobilité sociale suggère un effet plus fort d'une mobilité sociale ascendante au cours de la vie.

Il est désormais établi qu'il existe des disparités en matière de santé entre les groupes socio-économiques du monde entier1. En particulier, les désavantages socioéconomiques tout au long de la vie ont été liés à une mauvaise santé à l'âge adulte2,3. Plusieurs études épidémiologiques ont montré que les comportements liés à la santé et les facteurs liés au mode de vie sont d'importants moteurs des inégalités sociales, mais ne peuvent pas entièrement expliquer le gradient socio-économique de la santé4,5. Un mécanisme soupçonné reliant la position socio-économique (SEP) et les résultats de santé au fil du temps implique une activation différentielle d'un large éventail de réactions physiologiques et biologiques6. Un mécanisme biologique important utilisé pour s'adapter à l'environnement est les systèmes de réponse au stress7 contrôlant la libération d'hormones de stress, dont les niveaux modifient de nombreux mécanismes biologiques, notamment les réponses inflammatoires et immunitaires8.

L'inflammation est une voie clé impliquée dans le développement de maladies chroniques, notamment les troubles cardio-métaboliques et les cancers multiples9. Plusieurs études ont examiné l'influence de la PES sur les niveaux de marqueurs inflammatoires et ont montré qu'une éducation et/ou un revenu inférieurs étaient associés à un plus grand fardeau d'inflammation10,11,12,13,14,15. Des études supplémentaires ont révélé que les circonstances socio-économiques défavorables au début de la vie et à l'âge adulte ont le potentiel de modifier l'état de l'inflammation16,17. Des études récentes ont utilisé une approche axée sur le parcours de vie et ont identifié des marqueurs d'inflammation comme expliquant (partiellement) les différences sociales en matière de santé18,19. Une grande majorité de ces études ont utilisé la protéine C-réactive (CRP) comme proxy général pour caractériser l'état inflammatoire20 et certaines autres ont utilisé des marqueurs inflammatoires alternatifs tels que l'interleukine 6 (IL6)10,11,12,13, le fibrinogène14,15 ou la tumeur facteur de nécrose α (TNF-α)11,13. Étant donné que les études précédentes ne reposaient que sur un nombre limité de marqueurs inflammatoires, la généralisation des associations signalées spécifiques aux biomarqueurs avec le SEP à la charge inflammatoire reste incertaine. Afin de saisir la complexité naturelle des profils inflammatoires et de leur régulation (par exemple, les effets pléiotropes et les redondances partielles entre les marqueurs inflammatoires), nous avons opté ici pour une approche plus approfondie grâce à l'utilisation d'un large éventail de cytokines, de chimiokines et de facteurs de prolifération21, 22,23. Les plateformes de dosage multiplex permettent l'évaluation simultanée d'un grand nombre de marqueurs inflammatoires circulants dans de petites quantités de plasma24 et permettent donc une évaluation complète du rôle de ces marqueurs dans notre contexte d'observation.

Notre étude vise à étudier comment le SEP au cours de la vie est susceptible d'être intégré dans le système inflammatoire. À l'aide de profils protéomiques obtenus à partir d'échantillons de sang périphérique prélevés de manière prospective chez 268 participants de la composante italienne de l'Enquête prospective européenne sur le cancer et la nutrition (EPIC-Italie), nous avons évalué l'association entre le SEP précoce, jeune et adulte avec 28 marqueurs d'inflammation. Ceux-ci ont été examinés individuellement et conjointement en tant que score inflammatoire. Nous émettons l'hypothèse que les participants avec un faible SEP ont une réponse inflammatoire de bas grade. De plus, nous visons à déterminer si le SEP au début de la vie interagit avec le SEP adulte pour influencer les niveaux d'inflammation.

Comme indiqué dans le tableau supplémentaire S1, les principales caractéristiques de la population étudiée diffèrent de la population d'origine de l'EPIC-Italie par leur âge, leur sexe et leur centre de recrutement : elles sont plus âgées, principalement des femmes recrutées dans le centre de l'Italie (43,3 % de Florence). Ces différences sont toutes liées à la conception cas-témoin nichée, mais aucune différence particulière n'a été observée selon leurs mesures SEP, malgré une proportion légèrement plus élevée de participants ayant un niveau d'éducation inférieur. Une description détaillée des participants à l'étude est donnée dans le tableau 1. Indépendamment de l'indicateur SEP, les participants du groupe SEP faible ont tendance à être plus âgés, à avoir un IMC plus élevé et à afficher une prévalence du tabagisme plus faible que ceux des catégories SEP plus élevées.

Nous avons étudié les premières associations entre chacun des 28 marqueurs inflammatoires et nos trois indicateurs SEP (profession du père, éducation, profession du ménage la plus élevée) séparément. Pour tous les indicateurs, le groupe socio-économique « élevé » a été utilisé comme référence et une association positive indique donc un niveau accru d'inflammation du groupe socio-économique « faible » (tableau 2A). Les concentrations de protéines inflammatoires présentaient des associations positives générales avec la profession du père et des associations négatives avec le niveau d'éducation et la profession la plus élevée du ménage. Aucune association ne reste significative après correction pour les tests multiples avec à la fois l'éducation et la position professionnelle la plus élevée dans le ménage, tandis qu'une association impliquant les niveaux de CSF3 et la profession du père a survécu : une profession inférieure du père étant associée à des niveaux plus élevés de CSF3 (β = 0,29, P = 0,002, Fig. 1). En ajustant pour l'éducation (modèle B-1) et en plus pour le SEP à l'âge adulte (modèle C), l'association entre le CSF3 et le SEP au début de la vie, bien que légèrement atténuée, est restée significative (P < 0,008). Un ajustement supplémentaire sur les trois facteurs de confusion potentiels (IMC, tabagisme, alcool, voir méthodes) n'a affecté que marginalement les estimations ponctuelles (tableau 3A).

(a) Étude des facteurs inflammatoires plasmatiques de la position professionnelle du père. La valeur p -log10 est signée par la direction de l'estimation de la taille de l'effet et est tracée par rapport à chacune des 28 protéines. La ligne grise indique le niveau de signification par test contrôlant le FWER à un niveau de 5 %. ( b ) Boîte à moustaches des niveaux plasmatiques de CSF3 (ou G-CSF) transformés en log par groupe de positions professionnelles du père.

Nous avons défini un score inflammatoire discret (gamme : [0–27], voir méthodes) mesurant l'état inflammatoire global. Le score a été trouvé significativement associé exclusivement à la profession du père (Tableau 2B) : le score inflammatoire était plus élevé chez les participants dont le père avait une position professionnelle basse (β = 1,96, P = 0,029) ; à l'inverse, le score inflammatoire était plus faible chez les participants ayant un faible niveau d'éducation ou une faible occupation la plus élevée du ménage, mais ces associations n'étaient pas significatives (β = −1,02, P = 0,26 et β = −1,35, P = 0,15 respectivement).

L'association entre le score inflammatoire et le SEP au début de la vie (tableau 3B) a été renforcée en ajustant pour l'éducation et l'occupation la plus élevée du ménage. Comme ci-dessus, d'autres ajustements pour les facteurs de confusion potentiels n'ont pas eu d'incidence sur nos résultats. L'éducation du participant et l'occupation du ménage la plus élevée du participant sont devenues significativement associées au score inflammatoire uniquement lors du contrôle de l'occupation du père (modèle B-1 et modèle B-2, respectivement) : le score inflammatoire était plus faible chez les participants ayant un faible niveau d'éducation ou l'occupation la plus élevée du ménage. . L'éducation du participant et l'occupation du ménage la plus élevée du participant ont perdu leur signification statistique lors de l'ajustement simultané sur les deux indicateurs SEP dans le modèle (modèle C).

En tant qu'analyse de sensibilité, nous avons effectué une analyse en composantes principales sur les 28 marqueurs inflammatoires et la première composante principale (PC1, expliquant 35,7 % de la variance) a été utilisée comme score inflammatoire continu alternatif. L'utilisation de PC1 comme score inflammatoire a légèrement affaibli nos résultats, mais ceux-ci sont restés cohérents : une association significative entre PC1 et la position professionnelle du père, stable après contrôle de la PES en début de vie et une association non significative avec l'éducation du participant et l'occupation la plus élevée du ménage, dans en sens inverse, qui devient significatif après ajustement sur la profession du père (tableau 3c). En raison de la corrélation négative observée entre le score inflammatoire et PC1 (ρ = -0,89, P < 0,001), un score PC1 plus élevé indique un niveau de score inflammatoire inférieur et les estimations de la taille de l'effet ont des signes inversés.

Pour tester le potentiel d'interaction entre le SEP en début de vie et le SEP du participant plus tard dans la vie sur le score inflammatoire, nous avons modélisé l'effet de la mobilité sociale sur le score inflammatoire. D'après les analyses, nous avons identifié une augmentation du score inflammatoire entre les groupes « non manuel stable » et « manuel à non manuel » (β = 2,38, P = 0,02, tableau 4A), suggérant une stimulation du système inflammatoire chez les participants. connaissent une ascension sociale (Fig. 2). Les résultats utilisant PC1 comme score inflammatoire ont montré un statut inflammatoire différentiel entre « non manuel stable » et « manuel à non manuel », bien que non significatif (β = -0,72, P = 0,17, tableau 4B).

Graphique en boîte à moustaches résumant la distribution du score inflammatoire dans les quatre catégories de l'indice de mobilité sociale.

Des analyses de sensibilité redéfinissant la mobilité sociale comme l'interaction entre la profession du père et la propre éducation du participant ont été menées et ont fourni des résultats similaires, mais avec des associations plus fortes pour le score inflammatoire (tableau supplémentaire S2).

Dans la présente étude, nous avons étudié l'association entre les marqueurs inflammatoires et le SEP à différents moments de la vie en utilisant un panel de 28 concentrations plasmatiques de protéines inflammatoires considérées séparément ou combinées en un score inflammatoire. Nous avons émis l'hypothèse que le SEP pourrait être physiologiquement intégré à différents moments et affecter par la suite la charge inflammatoire. En testant séparément les 28 marqueurs par rapport aux trois indicateurs SEP, une seule association significative a émergé : la faible occupation du père était associée à un niveau CSF3 plus élevé. Nous avons en outre montré que les participants déclarant un père exerçant une profession « manuelle » avaient un score inflammatoire plus élevé plus tard dans la vie par rapport à ceux dont le père exerçait une profession « non manuelle ». Aucune association significative n'a été trouvée entre l'éducation des participants et la profession la plus élevée du ménage lorsqu'ils sont examinés séparément. Néanmoins, une analyse ultérieure du score inflammatoire dans un contexte de parcours de vie (de l'enfance à l'âge adulte) a indiqué que les participants ayant une mobilité sociale ascendante avaient des scores inflammatoires plus élevés que ceux restant socialement avantagés.

Pour tester la robustesse de nos résultats à la mesure du statut inflammatoire nous avons également défini, comme alternative non supervisée, le statut inflammatoire comme la première composante principale (PC1) obtenue à partir des 28 marqueurs inflammatoires. Nous avons identifié des associations cohérentes, bien que statistiquement affaiblies, avec la profession du père dans nos modèles de parcours de vie ajustés en fonction de la propre éducation du participant et/ou de la profession la plus élevée du ménage. Les analyses de mobilité sociale utilisant PC1 ont également fourni des associations similaires, mais celles-ci n'ont pas atteint la signification statistique. Cette cohérence peut au moins partiellement s'expliquer par la forte corrélation entre notre score inflammatoire et PC1 (ρ = −0,89). Nos estimations et conclusions sont restées nettement stables après ajustement des facteurs comportementaux (tabagisme et consommation d'alcool et IMC), fournissant ainsi la preuve que le signal inflammatoire que nous rapportons comme marqueurs de SEP est indépendant des signatures inflammatoires potentielles de ces facteurs. Nous ne pouvons pas exclure la possibilité que d'autres facteurs puissent contribuer aux mécanismes liant le SEP et l'inflammation. Cela comprendrait des variables anthropométriques et d'obésité telles que la taille, le poids, le tour de taille et de hanches et le rapport taille / hanches. Sur la base du modèle C, nous avons ensuite ajusté séparément chacune de ces covariables (tableau supplémentaire S3). Nous avons ensuite ajouté l'activité physique et l'hormonothérapie substitutive en tant que facteurs de confusion potentiels dans le modèle entièrement ajusté résultant (tableau supplémentaire S4). Comme indiqué dans ces tableaux, l'association entre le score inflammatoire et la position professionnelle du père était robuste dans tous ces modèles supplémentaires.

Notre population d'étude reste de taille limitée, ce qui a contraint nos choix méthodologiques. Premièrement, les catégories de variables disponibles pour la profession du père, le niveau d'instruction du participant et la profession la plus élevée du ménage ont toutes été recodées (indicateurs binaires). Le raisonnement derrière ce recodage a tenu compte 1) des typologies conceptuelles des professions et du niveau d'études conférant des notions de hiérarchie et/ou de charge de travail 2) de maximiser les échantillons de sous-groupes pour atteindre une puissance statistique suffisante. Néanmoins, une erreur de classification peut s'être produite lorsque des hypothèses incorrectes ont été faites lors du recodage. En tant qu'analyse de sensibilité, nous avons effectué toutes les analyses de codage professionnel dans la classe de faible niveau d'éducation et les résultats n'ont été que légèrement modifiés (tableau supplémentaire S5). A partir des indicateurs socio-économiques disponibles dans le jeu de données EPIC, nous avons sélectionné nos 3 mesures sur la base (i) de leur définition sans ambiguïté, (ii) de la distinction claire des étapes critiques de la vie auxquelles chacune correspondait et (iii) de leur généralisabilité à d'autres populations. Ces indicateurs offrent une mesure individuelle de l'expérience socioéconomique au cours de la vie et, à ce titre, peuvent fournir des informations sur l'accès des individus aux ressources sociales et économiques. Ils peuvent également capturer des facteurs individuels (par exemple, des facteurs matériels, comportementaux ou psychosociaux) ou des caractéristiques macro-environnementales (par exemple, la localisation géographique) à l'origine du lien entre l'environnement social et le processus inflammatoire. Nos résultats pourraient également être affectés par un manque potentiel de représentativité de notre population d'étude qui découle d'une étude cas-témoins de cancer nichée dans une cohorte. Afin de tenir compte du biais de population potentiel (axé sur les cas), nous avons également effectué toutes les analyses en limitant la population étudiée aux témoins sains. Comme résumé dans le tableau supplémentaire S6, la taille réduite de l'échantillon a réduit la puissance statistique et les mesures d'association ont ensuite été affaiblies. Néanmoins, le signe et les estimations des tailles d'effet étaient tous cohérents et la plupart des associations pertinentes ont été trouvées nominalement significatives (P < 0,05).

De plus, notre population d'étude comprend une grande proportion de couples cas-témoins prospectifs de cancer du sein (N = 100 participants). Cela affecte certainement la représentativité du sex-ratio au sein de notre population d'étude, mais peut également affecter la généralisabilité de nos résultats, compte tenu de l'incidence plus élevée du cancer du sein observée dans les classes SEP supérieures25. Ce dernier pourrait potentiellement expliquer la direction contre-intuitive des associations trouvées avec les indicateurs SEP jeunes et adultes séparément et le niveau d'inflammation. Plusieurs études ont examiné l'influence de la PES pendant l'enfance (mesurée par la profession ou l'éducation du père) sur les niveaux de marqueurs inflammatoires à l'âge adulte ; la plupart d'entre eux ont montré qu'une PES plus faible au début de la vie était associée à un niveau plus élevé de CRP18,26,27, de fibrinogène18,26,27 et d'IL-618,28. Cependant, on sait peu de choses sur les associations entre le SEP de l'enfance et d'autres marqueurs inflammatoires, notamment d'autres cytokines, chimiokines et facteurs de prolifération participant à la cascade inflammatoire. Bien que le CSF3 n'ait été trouvé associé qu'en analysant les marqueurs inflammatoires individuellement, nos résultats ont démontré que la position professionnelle du père était inversement associée au score inflammatoire et ont ainsi soutenu l'hypothèse d'un impact global sur le système inflammatoire. À notre connaissance, une seule étude a étudié la relation entre la mobilité sociale et la concentration de marqueurs inflammatoires. Dans ce travail, Loucks et al. ont rapporté un niveau élevé de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1), du récepteur 2 du facteur de nécrose tumorale (TNFR2) et de la phospholipase associée aux lipoprotéines A2 (Lp-PLA2) pour les participants à mobilité sociale ascendante (faible SEP dans l'enfance et élevé à l'âge adulte)18.

Trois modèles ont classiquement été proposés pour expliquer le lien entre PES au cours de la vie et maladie adulte29. Le modèle de la période critique postule que des circonstances socio-économiques défavorables au début de la vie peuvent modifier de façon permanente les systèmes biologiques avec des effets à long terme sur la santé. Le modèle d'accumulation suppose que l'accumulation d'adversités tout au long de la vie a un impact négatif sur la santé, tandis que le cadre de mobilité sociale suppose que le SEP peut évoluer dans le temps et considère un effet différentiel des trajectoires stables ou variables du SEP sur la santé et le bien-être. Nos données soutiennent à la fois l'hypothèse de la période critique/sensible, puisque la position professionnelle du père a un effet plus fort sur le niveau d'inflammation à l'âge adulte et soutiennent également l'hypothèse de mobilité sociale selon laquelle les participants dont le SEP a augmenté au fil du temps ont montré des niveaux d'inflammation plus élevés. Cependant, nos résultats ne supportent pas le modèle d'accumulation.

À notre connaissance, la présente étude est la première à fournir une analyse complète de la réponse inflammatoire aux expériences socio-économiques dans un contexte de parcours de vie, en utilisant des profils à plus haute résolution. L'utilisation du score inflammatoire comme mesure récapitulative des 28 marqueurs inflammatoires avec son alternative continue nous a permis de soutenir l'hypothèse selon laquelle le SEP précoce conduit à des changements persistants dans la réponse inflammatoire.

Malgré les limites mentionnées ci-dessus, notre étude fournit des preuves à l'appui de l'existence de réponses biologiquement empreintes d'expériences et de trajectoires socio-économiques tout au long de la vie, telles que formalisées dans le concept d'incarnation30. Cela appelle donc des travaux supplémentaires impliquant des populations plus importantes et potentiellement d'autres profils «–omiques» pour explorer, à plusieurs niveaux moléculaires, les mécanismes impliqués dans la réponse biologique aux expériences de SEP. Bien qu'une validation supplémentaire soit nécessaire, nos résultats suggèrent que le SEP précoce et la mobilité sociale ascendante ont tous deux un effet à long terme sur l'inflammation, ce qui peut avoir un impact sur la santé plus tard dans la vie.

Notre population d'étude est issue du projet EnviroGenoMarkers (EGM), qui a été initialement conçu pour identifier de nouveaux biomarqueurs de lymphome non hodgkinien et de risque de cancer du sein à partir de plusieurs profils «–omiques»23. Nous incluons dans cette étude 268 participants à l'EGM de la composante italienne de l'EPIC31, pour lesquels des facteurs anthropométriques, de mode de vie, alimentaires et socio-économiques ont été collectés par le biais de questionnaires. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé et le protocole de l'étude EPIC a été approuvé par le comité d'examen du Centre international de recherche sur le cancer et par tous les instituts locaux recrutant des participants. L'étude a été menée conformément aux directives approuvées. Les cas incidents de LNH (N = 84) et de cancer du sein (N = 50) ont été diagnostiqués entre 2 et 13 ans après le recrutement dans l'EPIC et ont été identifiés par les registres locaux du cancer. Pour chaque cas identifié, un contrôle aléatoire a été sélectionné parmi tous les participants à l'EPIC Italie vivants et indemnes de cancer au moment du diagnostic du cas index, appariés par centre (Turin ; Varèse ; Naples ; Raguse et Florence), sexe, date de collecte (+/−6 mois) et âge au recrutement (+/−2,5 ans). Les échantillons biologiques ont fait l'objet d'un profilage inflammatoire en deux lots distincts comprenant respectivement 100 et 34 paires cas/témoins. Les échantillons biologiques ont tous été collectés lors de l'inclusion des participants à l'EPIC Italie. Au moment de la collecte de sang, tous les participants étaient exempts de cancer.

La stratégie de sélection de l'échantillon est décrite dans la figure supplémentaire S1.

Pour préserver la puissance et l'interprétabilité, les facteurs SEP du cycle de vie du questionnaire EPIC ont été dichotomisés. Le SEP de l'enfance a été mesuré par la profession du père et recodifié dans les deux catégories suivantes ; i) 'Manuel' (N = 147) composé de : ouvriers non qualifiés (N = 52), ouvriers qualifiés (N = 59) et agriculteurs (N = 36) ; et ii) 'Non-manuels' (N = 87) composé de : commerçants (N = 30), salariés (N = 40) et indépendants (N = 17).

Le SEP à l'âge adulte a été mesuré à travers la propre éducation du participant qui a été dichotomisée comme i) "Élevée" (au-dessus du niveau d'éducation légal minimum, 15 ans ; N = 120) : professionnel (N = 30), lycée (N = 57 ) et universitaire (N = 33); et ii) 'Faible' (inférieur au niveau d'éducation minimum légal ; N = 147) : aucun (N = 6), école primaire (N = 79), école secondaire inférieure (N = 62).

Le SEP à l'âge adulte a été mesuré en utilisant la position professionnelle la plus élevée dans le ménage, telle que définie soit par la propre profession du participant, soit par celle de son partenaire. Elle a été classée comme « manuelle » (N = 79) et « non manuelle » (N = 158), suivant la même catégorisation que pour la profession du père. Les caractéristiques des 230 participants disposant d'informations complètes sur le SEP sont résumées dans le tableau 1.

Pour chaque participant, un échantillon de sang a été prélevé lors de l'inscription et, dans les deux heures, ensuite traité pour l'isolement des buffy coats et d'autres fractions, qui ont été placées en chambre froide (azote liquide). Un panel de protéines liées à l'inflammation (N = 32) a été mesuré à l'aide des kits MILLIPLEX HCYTOMAG-60K et HSCYTMAG-60SK (Millipore, Billerca, MA), selon le protocole du fabricant. Comme détaillé dans le tableau supplémentaire S7, les mesures comprenaient 10 chimiokines, 12 cytokines et 6 facteurs de croissance. Quatre analytes (IL-12, IL1-RA, sIL2-RA et Flt3ligand) ont été exclus des analyses statistiques ultérieures en raison d'un taux élevé de non-détection (> 75 %). Les limites inférieures de détection (LOD) sont également indiquées dans le tableau supplémentaire S7.

Au départ, nous avons considéré tous les niveaux de protéines séparément. Comme le montre la figure supplémentaire S2, les concentrations de protéines présentent une forte corrélation par paires. La PCA de ces 28 concentrations de marqueurs inflammatoires a montré que 20 PC expliquaient plus de 95% de la variation totale observée dans l'ensemble de données (Figure supplémentaire S3). Le niveau de signification corrigé des tests multiples tient compte de la corrélation dans les données et est défini comme P = 0,05/20 (P = 0,0025).

Enfin, nous avons défini un score inflammatoire à partir des 28 concentrations de protéines. Nous avons supposé, comme déjà rapporté32 et conformément à la théorie d'une usure globale de l'organisme due à des événements stressants33, une association positive globale entre l'inflammation et la diminution du SEP. Pour chaque protéine, nous avons défini un indicateur dichotomisé : « concentration élevée » = 1 et « concentration faible » = 0 sur la base du quartile le plus élevé des concentrations transformées en log et les avons additionnées pour les 28 protéines34. Comme alternative continue et sans hypothèse, nous avons utilisé la première composante principale (expliquant 35,7 % de la variance totale).

Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de R v3.1.235. Les niveaux de protéines inférieurs à la LOD ont été imputés sur la base d'une méthode d'estimation du maximum de vraisemblance en utilisant la structure de corrélation dans les données pour tirer les valeurs manquantes36. Dans toutes les analyses, les niveaux de protéines ont subi une transformation logarithmique pour normaliser leurs distributions.

Comme proposé ailleurs37, les analyses par protéine étaient basées sur un modèle mixte linéaire en supposant que la variance techniquement induite sur les plaques de microtitrage induisait un changement systématique dans les mesures de concentration. Nous avons inclus une interception aléatoire dans le modèle, notée et représentant le décalage associé à Ai, l'identifiant de la plaque sur laquelle l'échantillon i a été dosé. Pour l'échantillon i, le modèle est défini comme suit :

où Yi représente la mesure inflammatoire chez le participant i, α est l'ordonnée à l'origine, εi est l'erreur résiduelle, Xi est l'indicateur SEP binaire observé chez ce même participant (où la classe la plus élevée est utilisée comme catégorie de référence) dont l'effet est mesuré par le le coefficient de régression β1 et FEi est une matrice d'observations à effet fixe et les coefficients de régression correspondants sont compilés dans le vecteur β2. Les covariables à effet fixe incluent les critères d'appariement cas-témoins (âge, sexe et centre, recodés en trois catégories : Nord, Centre et Sud de l'Italie) et le lot. Pour tenir compte de la conception cas-témoin de l'EGM, nous avons également inclus deux indicateurs binaires indiquant si un participant est un cas potentiel de cancer du sein ou de lymphome.

L'analyse du score inflammatoire et l'ACP étaient basées sur des concentrations de protéines « débruitées » telles qu'obtenues à partir du modèle mixte linéaire ci-dessus en soustrayant les estimations d'effets aléatoires des niveaux observés. En tant que telles, ces mesures sont implicitement corrigées de la variation techniquement induite et ont été analysées à l'aide d'un modèle linéaire correspondant à (1) la définition du terme d'interception aléatoire à zéro.

Pour les différentes mesures de l'état inflammatoire décrites ci-dessus, nous avons utilisé le même modèle de référence et, pour imiter les expériences du parcours de vie, nous avons ajusté séquentiellement les proxys classés par ordre chronologique suivants pour les indicateurs SEP du début de la vie, du jeune adulte et de l'âge adulte ; résultant en quatre modèles séquencés dans le temps :

(A) Âge, sexe, statut cas-témoin, lot, centre et profession du père ;

(B-1) Modèle A + éducation ;

(B-2) Modèle A + occupation du ménage la plus élevée ;

(B) Modèle B-1 + occupation du ménage la plus élevée ;

Un modèle entièrement ajusté a ensuite été construit sur le modèle C, y compris l'indice de masse corporelle (IMC, kg/m2), le statut tabagique (catégoriel : actuel, ancien et jamais fumeur) et la consommation d'alcool (g/jour) comme trois facteurs potentiels liés au SEP.

Pour modéliser la mobilité sociale, nous avons généralisé le modèle linéaire utilisé pour notre score inflammatoire en introduisant un terme d'interaction multiplicatif pour la profession du père et la profession la plus élevée du ménage, définissant ainsi 4 classes : « Stable Non-manuel » (référence) ; 'Manuel à non-manuel' ; 'Non-manuel à manuel' ; et 'Manuel d'écurie'.

Plusieurs analyses de sensibilité ont été réalisées. Dans un premier temps, pour préserver la puissance, nous avons dichotomisé les indicateurs SEP, alors que, notamment pour l'éducation, trois catégories auraient été plus pertinentes. En particulier, sur la base du niveau minimal d'éducation juridique en Italie, notre choix d'inclure les « professionnels » dans la catégorie de l'éducation « élevée » peut être discutable. Nous avons exécuté toutes les analyses de codage professionnel dans la classe de faible niveau d'éducation.

Les données que nous avons utilisées sont issues d'une étude cas-témoin nichée dans une cohorte prospective. Pour évaluer le potentiel de causalité inverse, nous avons effectué toutes les analyses en limitant la population étudiée aux témoins sains.

La mobilité sociale a été modélisée en introduisant un terme d'interaction multiplicatif pour la profession du père et l'éducation du participant.

Comment citer cet article : Castagné, R. et al. Une approche du parcours de vie pour explorer l'intégration biologique de la position socio-économique et de la mobilité sociale par le biais de marqueurs inflammatoires circulants. Sci. Rep. 6, 25170; doi : 10.1038/srep25170 (2016).

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Les auteurs déclarent une absence d'intérêts financiers en compétition.

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Castagné, R., Delpierre, C., Kelly-Irving, M. et al. Une approche du parcours de vie pour explorer l'intégration biologique de la position socio-économique et de la mobilité sociale par le biais de marqueurs inflammatoires circulants. Sci Rep 6, 25170 (2016). https://doi.org/10.1038/srep25170

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Reçu : 25 novembre 2015

Accepté : 11 avril 2016

Publié: 27 avril 2016

DOI : https://doi.org/10.1038/srep25170

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