Les hormones sont-elles à blâmer pour le Tau élevé chez les femmes ?

10 mai 2023

Une surprise révélée par l'imagerie TEP tau est que les femmes ont tendance à accumuler plus d'enchevêtrements que les hommes au même stade clinique de la maladie d'Alzheimer. Qu'est-ce qui pourrait expliquer cela ? Certaines études antérieures ont fait allusion à une cause hormonale, et de nouvelles données renforcent cette théorie. Dans le May JAMA Neurology, des chercheurs dirigés par Rachel Buckley au Massachusetts General Hospital de Boston rapportent que les femmes atteintes de MA précoce dont la ménopause a commencé avant l'âge de 46 ans - ou qui ont commencé un traitement hormonal substitutif tardivement - ont tendance à avoir plus d'enchevêtrements que leur comparaison groupes. Les données font écho aux conclusions antérieures d'un risque accru de démence chez les femmes qui ont commencé à prendre des hormones plusieurs années après la ménopause.

"À notre connaissance, il s'agit de la première étude à montrer que le dépôt de tau peut sous-tendre l'association préétablie entre l'intervention HT tardive et la démence AD", ont écrit les auteurs.

Même ainsi, les hormones sexuelles féminines ne sont pas tout (pour un examen, voir Cui et al., 2023). D'autres études ont lié des enchevêtrements aux gènes liés à l'X, en tant que facteurs de risque ou de protection (actualités d'août 2020 ; actualités d'octobre 2022). De plus, les réponses au stress spécifiques au sexe via l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien du corps peuvent également influencer la pathologie de la MA. Dans le cerveau du 2 mai, des chercheurs dirigés par John Cirrito et Carla Yuede de l'Université de Washington à Saint-Louis ont rapporté que le stress augmentait la libération d'Aβ par les neurones uniquement chez les souris femelles. Les mâles avaient un protecteur, appelé β-arrestine. Ce type de stress a également été lié à l'hyperphosphorylation et à l'agrégation de tau.

Michelle Mielke de l'Université Wake Forest de Winston-Salem, en Caroline du Nord, a noté que le risque plus élevé chez les femmes est susceptible d'avoir plusieurs causes. "Les hormones contribuent, mais il existe de nombreux autres facteurs qui diffèrent pour les hommes et les femmes, tels que le risque cardiovasculaire et métabolique, et les réponses au stress et à la dépression", a-t-elle déclaré à Alzforum. La contribution relative de chacun reste incertaine.

Hormones et enchevêtrements. Dans plusieurs régions du cerveau, les femmes qui ont eu une ménopause prématurée (orange) ou précoce (bleu) avaient plus d'enchevêtrements que celles dont la ménopause a commencé après 45 ans (noir). L'association n'a tenu qu'en présence de plaque amyloïde (ligne pointillée bleue). [Avec l'aimable autorisation de Coughlan et al., JAMA Neurology, ©2023 American Medical Association, tous droits réservés.]

Des études d'imagerie antérieures de Buckley et d'autres ont signalé une pathologie de l'enchevêtrement plus avancée chez les femmes que chez les hommes à un stade donné de la MA (actualités de la conférence d'août 2018 ; actualités de février 2019 ; actualités de novembre 2019). Pour savoir si les hormones ont joué un rôle, Buckley et ses collègues ont extrait les données du Registre du Wisconsin pour la prévention de la maladie d'Alzheimer, une étude observationnelle sur des personnes âgées en bonne santé cognitive. Le premier auteur Gillian Coughlan a comparé les données de la TEP MK6240 tau entre 193 femmes et 99 hommes. Leur âge moyen était de 67 ans et 52 d'entre eux étaient amyloïdes positifs en TEP PiB.

Dans WRAP, comme dans des études antérieures, les femmes avaient un signal TEP tau moyen plus élevé que les hommes appariés selon l'âge dans plusieurs régions du cerveau. Cette association entre le sexe et les enchevêtrements n'a été observée qu'en présence de plaques amyloïdes. Les auteurs ont calculé le seuil nécessaire pour voir ce lien entre 19 et 38 centiloïdes ; 24 est considéré comme le seuil de positivité amyloïde à l'échelle du cerveau.

L'échantillon était minuscule, cependant. Trente et une femmes participant à l'étude étaient amyloïdes positives. Parmi eux, les six femmes dont la ménopause a commencé avant l'âge de 46 ans avaient des enchevêtrements pires dans plusieurs régions du cerveau que les autres ; les résultats étaient statistiquement significatifs.

Environ la moitié des femmes du WRAP avaient utilisé un traitement hormonal substitutif. Ici aussi, les femmes amyloïdes positives ayant des antécédents de THS avaient plus d'enchevêtrements que celles qui n'en avaient pas. Cet effet concernait principalement les femmes qui avaient commencé un THS plus de cinq ans après la ménopause.

Cela correspond aux données antérieures. La grande Women's Health Initiative a d'abord signalé le lien entre l'HT et la démence (news de juillet 2002 ; news de novembre 2002 ; news de mai 2003), provoquant une chute massive de l'utilisation clinique du THS. Des études ultérieures ont affiné cela, montrant que lorsqu'elles sont administrées tôt, les hormones ne font pas de mal (actualités de juin 2013 ; actualités d'août 2018).

Dans le présent article, Buckley et ses collègues rapportent qu'en plus de l'effet d'enchevêtrement, ils constatent que les deux mêmes facteurs - ménopause précoce et THS tardif - sont corrélés à des déficits subtils lors des tests cognitifs. Ils croient que de futures études plus importantes devraient suivre ces données.

Mielke a accepté. "Les résultats doivent être pris avec prudence, étant donné que la taille de l'échantillon était si petite", a-t-elle déclaré à Alzforum. Même ainsi, elle pense que les résultats ajoutent à la preuve que les facteurs hormonaux influencent le risque de démence chez les femmes. "En quoi la transition de la ménopause peut-elle contribuer à ce risque ?" elle a demandé.

Roberta Brinton de l'Université d'Arizona, Tucson, a noté que les données de Buckley concordent avec ses propres conclusions selon lesquelles les femmes ont plus de plaque amyloïde que les hommes du même âge et que cette accumulation commence souvent autour de la ménopause. "Les femmes courent un plus grand risque de maladie d'Alzheimer non pas parce qu'elles vivent plus longtemps que les hommes, mais parce que la maladie peut commencer plus tôt chez les femmes, pendant la transition ménopausique", a-t-elle écrit à Alzforum (commentaire complet ci-dessous).

Stress et sexe. Chez les souris femelles, le facteur de libération de la corticotropine active les récepteurs du CRF, stimulant la production d'Aβ. Chez les souris mâles, la β-arrestine élimine les récepteurs du CRF, bloquant la voie. [Avec l'aimable autorisation d'Edwards et al., Brain.]

Pour leur part, Cirrito et ses collègues ont examiné un effet sexuel différent, et sur des souris plutôt que sur des personnes. Étant donné que les problèmes de santé liés au stress sont plus fréquents chez les femmes que chez les hommes de cette génération et que les hormones peuvent modifier les réponses au stress, les chercheurs se sont demandé si cela pouvait affecter le risque de MA (Nolen-Hoeksema et al., 1999 ; Henein et al., 2022 ; Klusmann et al., 2023).

La première auteure Hannah Edwards a mesuré, toutes les heures pendant 18 heures, les niveaux d'Aβ40 dans le liquide interstitiel de souris APP/PS1 confinées dans un cône en plastique étanche pendant trois heures. Ce type de contrainte augmente les signes physiologiques de stress et, en effet, les niveaux de corticostérone plasmatique ont augmenté chez les souris mâles et femelles au cours de cette expérience.

Une différence de sexe est apparue dans le cerveau. Chez les souris femelles, le facteur de libération de la corticotropine (CRF), l'hormone du stress, a signalé aux neurones de l'hippocampe d'activer la transmission synaptique, déclenchant 10 à 30 fois plus qu'avant le stress. Chez les souris mâles, la protéine adaptatrice β-arrestine a retiré les récepteurs du CRF de la surface des neurones, maintenant leur activité à un niveau bas. En conséquence, l'ISF Aβ40 a augmenté de 50 % chez les souris femelles dans les deux heures suivant le stress et est resté élevé pendant toute la période de mesure. Chez les souris mâles, Aβ40 est resté inchangé.

Le blocage du récepteur CRF chez les femelles a empêché une augmentation de l'Aβ dans leur liquide interstitiel, tandis que l'élimination de la β-arrestine chez les souris mâles les a amenées à réagir comme les femelles. Comme chez les femmes, le blocage du CRF-R chez les mâles β-arrestin knock-out a empêché le pic d'Aβ. "[Notre étude est] la première à déterminer au niveau de la signalisation cellulaire pourquoi le stress affecte différemment les protéines liées à la maladie chez les hommes et les femmes", ont écrit les auteurs.

Cirrito et ses collègues n'ont pas enquêté sur ce qui est arrivé à tau après un stress. Cependant, une étude précédente de feu John Trojanowski et de ses collègues de l'Université de Pennsylvanie, à Philadelphie, a révélé que le stress de contention augmentait l'hyperphosphorylation et l'agrégation de tau chez les souris tauopathie PS19. Il a également causé des troubles de la neurodégénérescence et de la mémoire. Le blocage du récepteur CRF a arrêté cela, démontrant que le mécanisme sous-jacent était le même que dans l'étude de Cirrito. L'étude de Trojanowski n'a pas ventilé les effets par sexe (Carroll et al., 2011).—Madolyn Bowman Rogers

J'étais ravi de lire ce papier. Il a reproduit nos recherches antérieures montrant que la transition périménopausique est une transition du déclin du métabolisme du glucose dans le cerveau à l'activation du métabolisme d'un carburant auxiliaire, les lipides. Nos recherches au niveau de la découverte et de la science clinique ont indiqué que les lipides utilisés comme carburant auxiliaire peuvent être dérivés de la substance blanche. Nous avons en outre montré que l'utilisation des lipides comme carburant auxiliaire peut être associée au catabolisme de la matière blanche. Nous avons également montré, au niveau préclinique et clinique de l'imagerie cérébrale humaine, que les femmes en transition vers la périménopause peuvent développer des dépôts Aβ dans le cerveau et diminuer le volume de matière blanche. Les dépôts amyloïdes détectés par PIB-PET et la diminution du volume de matière blanche détectée par IRM sont plus importants dans le cerveau post-ménopausique.

En ce qui concerne l'hormonothérapie, nous avons fait des recherches approfondies sur l'impact de l'hormonothérapie. Les résultats de notre science mécaniste et clinique indiquent que :

Brinton RD, Yao J, Yin F, Mack WJ, Cadenas E. La périménopause comme état de transition neurologique . Nat Rev Endocrinol. juil. 2015;11(7):393-405. Epub 2015 26 mai PubMed.

Kim YJ, Soto M, Branigan GL, Rodgers K, Brinton RD. Association entre l'hormonothérapie ménopausique et le risque de maladies neurodégénératives : implications pour l'hormonothérapie de précision . Démence d'Alzheimer (NY). 2021;7(1):e12174. Epub 13 mai 2021 PubMed.

Kim YJ, Brinton RD. Hormonothérapie de précision : identification des répondeurs positifs . Climatère. 2021 août;24(4):350-358. Epub 2021 22 février PubMed.

Mosconi L, Rahman A, Diaz I, Wu X, Scheyer O, Hristov HW, Vallabhajosula S, Isaacson RS, de Leon MJ, Brinton RD. Augmentation du risque d'Alzheimer pendant la transition ménopausique : une étude d'imagerie cérébrale longitudinale de 3 ans . PLoS One. 2018;13(12):e0207885. Epub 12 décembre 2018 PubMed.

Mosconi L, Berti V, Guyara-Quinn C, McHugh P, Petrongolo G, Osorio RS, Connaughty C, Pupi A, Vallabhajosula S, Isaacson RS, de Leon MJ, Swerdlow RH, Brinton RD dans le cerveau et la périphérie . PLoS One. 2017;12(10):e0185926. Epub 10 octobre 2017 PubMed.

Brinton RD. Plasticité induite par les œstrogènes des cellules aux circuits : prédictions pour la fonction cognitive . Tendances Pharmacol Sci. 2009 avril;30(4):212-22. Epub 18 mars 2009 PubMed.

Brinton RD. Le biais cellulaire sain de l'action des œstrogènes : bioénergétique mitochondriale et implications neurologiques . Tendances Neurosci. 2008 octobre;31(10):529-37. Pub Med.

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