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Jul 21, 2023

Interleukine élevée (IL)

BMC Infectious Diseases volume 23, Numéro d'article : 311 (2023) Citer cet article

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Accompagné de la propagation de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) dans le monde, l'identification des facteurs liés à la gravité de la maladie est l'un des intérêts des médecins et des chercheurs en médecine. Nous avons émis l'hypothèse que le taux sérique d'interleukine 6 est associé à une issue grave.

Dans cette étude de cohorte prospective longitudinale, nous avons recruté 208 patients confirmés COVID-19 qui ont été admis à l'hôpital Tohid (Sanandaj, Iran). Les patients ont été classés en deux groupes en fonction de la valeur d'IL-6 le premier jour de l'admission, élevée (n = 107) ou non élevée/normale (n = 101), et suivis jusqu'à l'apparition du résultat final (décès ou sortie de l'hôpital). hôpital). Les données ont été analysées à l'aide de méthodes univariées, du chi carré et du test T indépendant à deux échantillons. La relation entre les variables indépendantes et nos résultats intéressants a été étudiée par un modèle de régression logistique linéaire et pénalisée multiple.

Un total de 208 patients, 51 % de femmes et d'âge moyen 53,6 ± 16,3 ans, dont 107 patients avec IL-6 élevée et 101 non élevée, ont été suivis. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes dans les caractéristiques démographiques et cliniques. Bien que non significatifs, les résultats de la régression logistique ont montré que le risque de décès chez les patients présentant un taux élevé d'IL-6 est 3,91 fois plus élevé. Selon la modélisation de régression linéaire multiple, une IL-6 élevée augmentait significativement la durée du séjour à l'hôpital (P = 0,02). La fréquence d'admission aux soins intensifs (P = 0,04) et la moyenne des séjours aux soins intensifs (P = 0,8) sont également plus élevées dans le groupe d'IL-6 élevé.

Cette étude a révélé qu'une IL-6 élevée est significativement liée à la prolongation du séjour à l'hôpital chez les patients atteints de Covid-19. Bien que non significative, la survenue de décès chez les patients qui avaient augmenté l'IL-6 au moment de l'admission était plus élevée que chez les patients ayant des taux sériques d'IL-6 normaux ou inférieurs.

Rapports d'examen par les pairs

La Chine avait signalé à l'Organisation mondiale de la santé (OMS) le 31 décembre 2019 l'apparition d'un nouveau virus corona (n-CoV) provoquant une pneumonie chez les adultes dans la ville de Wuhan [1]. Malgré des efforts internationaux fragmentés pour contenir la propagation, le SRAS-CoV2 s'est propagé dans plus de 213 pays depuis son identification officielle [2]. La pandémie de Covid-19 en tant que problème de santé difficile au cours des dernières années a un taux de mortalité brut d'environ 2,3 %. Cette infection a une évolution hétérogène imprévisible de la maladie. Bien que les cas les plus confirmés soient bénins, avec des symptômes semblables à ceux du rhume à une pneumonie légère, près de 14 % des patients souffrent de conditions graves, notamment une pneumonie grave et un essoufflement. Il convient de noter que dans environ 5 % des cas (patients gravement malades), la maladie peut entraîner une insuffisance respiratoire développée, un choc septique ou/et une défaillance multiviscérale potentiellement mortelle [3].

Selon l'étude de laboratoire et l'examen pathologique, le SRAS-CoV-2, en tant que maladie cytopathique, peut avoir causé les premiers dommages aux poumons [4]. Prolifération et amplification virales accompagnées, réponse immunitaire de l'hôte généralement activée pour éliminer le virus et guérir les patients, bien que certains cas aient présenté un développement plus grave de la maladie comme le syndrome de dysfonctionnement d'organes multiples (MODS) qui est encore inconnu [5]. Il semble que la tempête de cytokines joue un rôle important dans la pathogenèse des cas graves de COVID-19. Sur la base des preuves existantes, les cytokines sont au cœur de la physiopathologie du COVID-19 ; alors que certains d'entre eux sont bénéfiques, d'autres apparaissent néfastes comme l'interleukine-6 ​​notamment dans le contexte de la tempête des cytokines [6]. En fait, diverses maladies infectieuses ou non infectieuses peuvent entraîner des tempêtes de cytokines et des lésions d'organes multiples [7]. Une surproduction d'IL-6 et une dérégulation des voies de signalisation de l'IL-6 peuvent entraîner une inflammation et jouer un rôle important dans le réseau des cytokines humaines [8].

Dans une étude menée par Luo et al., l'efficacité du tocilizumab (anticorps contre l'IL-6) chez les patients atteints de COVID‐19 a été évaluée. Ils ont démontré que l'utilisation de ce médicament, en particulier chez les patients à risque de développer une tempête de chimiokines secondaire à la COVID‐19 est encourageante [9]. La signalisation IL-6 joue un rôle central dans le contrôle de la différenciation et de l'activation des lymphocytes T en induisant les voies Jak/STAT-3 et Ras/Erk/C/EBP. En particulier, l'IL-6 module la résistance des cellules T contre l'apoptose, induit l'activation des cellules T auxiliaires et contrôle l'équilibre entre les cellules T régulatrices et les cellules Th17 [10].

Plusieurs études ont déclaré que le blocage de l'IL-6 est une stratégie prometteuse pour le SRC induit par le COVID (syndrome de libération de cytokines) et des niveaux élevés d'IL-6 y ont été régulièrement signalés et l'IL-6 pourrait servir de biomarqueur prédictif de la gravité de la maladie [11 ]. Une autre grande étude de cohorte rétrospective a révélé que les niveaux d'IL-6 étaient corrélés à la mortalité chez les patients atteints de COVID-19 [12]. Cependant, certaines études antérieures ont montré une association entre les niveaux d'IL-6 et la maladie COVID-19, il existe une étude qui n'a montré aucune preuve d'une association entre les deux [13]. Selon l'étude de Yong Xiong et al., des niveaux d'expression relativement plus faibles du récepteur de l'IL-6 ont été observés dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) des patients atteints de COVID-19 par rapport à un individu en bonne santé, et il n'y a pas de différences significatives dans le sang périphérique. mononucléaires (PBMC), suggère que l'axe IL-6/IL6R des cellules dans BALF et PBMC pourrait ne pas être impliqué dans la physiopathologie du COVID-19 [13]. De plus, la plupart des recherches menées précédemment ont une conception rétrospective sans attention au contrôle des effets potentiels des facteurs de confusion tels que l'âge [11, 14, 15]. Dans cette étude longitudinale, nous avons cherché à étudier l'association entre l'IL-6 et la gravité de la maladie de COVID-19.

Dans cette étude de cohorte longitudinale, nous avons initialement inclus 210 patients confirmés COVID-19, d'origine kurde, avec confirmation en laboratoire (PCR) de covid_19, qui ont été admis à l'hôpital Tohid de Sanandaj, au centre de la province du Kurdistan, en Iran, entre le 11 septembre et 28 décembre 2021. La période de réalisation de cette étude a coïncidé avec la prévalence de la souche Delta, souche de virus SARS-CoV-2 hautement contagieuse, dans la province du Kurdistan. En plus du diagnostic définitif de COVID-19, l'âge ≥ 15 ans et l'absence de grossesse étaient nos critères d'inclusion pour les sujets de l'étude. Les patientes de moins de 15 ans, les patientes pour lesquelles il manquait des données sur les taux d'IL-6 ou d'autres variables de l'étude, les patientes dont le test de grossesse était positif lors de la collecte des données ont été exclues de l'étude. Deux patients ont été exclus de l'étude en raison d'une référence à un autre centre de traitement à l'extérieur de la province au cours du suivi, et 208 cas sont restés dont les données ont été saisies dans l'analyse.

Des informations détaillées sur le patient, y compris les caractéristiques démographiques, le résultat de la détection de l'acide nucléique du SRAS-CoV-2, les antécédents de comorbidités et d'utilisation de médicaments, les résultats de laboratoire, les résultats de la tomodensitométrie (TDM), la durée du séjour à l'hôpital, l'apport d'oxygène et la gravité de la maladie à l'admission ont été collectées à partir des dossiers patients stockés dans le système de gestion des informations de l'hôpital et saisies dans un formulaire Excel personnalisé. Les patients ont été suivis pendant leur hospitalisation et ceux qui sont décédés ou transférés aux soins intensifs ou à un autre hôpital de la ville de Sanandaj ont été contrôlés et suivis. Au premier jour d'admission, pour chaque patient, un échantillon de sérum a été obtenu au premier jour d'hospitalisation et est envoyé au laboratoire central de pathobiologie pour évaluer l'IL-6. Dans le laboratoire central, les valeurs d'IL-6 ont été mesurées à l'aide de méthodes d'électrochimioluminescence dans l'analyseur COBAS e 411. Sur la base des valeurs d'IL-6, les patients ont été divisés en deux groupes ; ceux avec IL-6 supérieur au seuil ou IL-6 élevé (groupe exposé) et inférieur au seuil ou IL-6 non élevé (groupe non exposé). Les patients des deux groupes ont été suivis jusqu'à l'apparition du résultat final (décès ou rémission et sortie de l'hôpital).

En plus du résultat final/principal (décès ou rétablissement et sortie de l'hôpital), la durée des séjours à l'hôpital en raison de Covid-19 est un autre résultat principal mesuré pour les patients. L'admission en unité de soins intensifs (USI) et la durée du séjour en USI étaient des résultats secondaires intéressants qui ont été évalués et comparés entre les deux groupes.

Le protocole d'étude a été examiné et approuvé par le Comité d'éthique de la recherche de l'Université des sciences médicales du Kurdistan (code d'éthique : IR.MUK.REC.1400.067). avant la collecte des données, les objectifs de la recherche et le protocole de l'étude ont été expliqués pour chacun des participants et un consentement éclairé écrit a été obtenu.

Les analyses statistiques ont été effectuées dans la version 16 du logiciel statistique Stata (Stata Corp. 2019. Logiciel statistique Stata : version 16. College Station, TX : StataCorp LLC). Les données ont été résumées à l'aide de statistiques descriptives telles que la moyenne, l'écart type (ET), la fréquence et le pourcentage. L'hypothèse de normalité des données quantitatives a été vérifiée par Kolmogorov–Smirnov. Les variables normalement distribuées ont été exprimées en moyenne ± SD et ont été analysées par un test t d'échantillons indépendants. La régression logistique linéaire multiple et pénalisée a été utilisée pour évaluer la relation entre les variables indépendantes et deux de nos critères de jugement intéressants, à savoir le séjour à l'hôpital et le décès résultant du covid-19, respectivement.

Un total de 208 patients covid-19, 101 patients du groupe IL-6 augmenté et 107 patients du groupe témoin ou du groupe IL-6 non augmenté, au moment de l'admission ont été étudiés. les caractéristiques démographiques et cliniques des participants à l'étude sont détaillées dans le tableau 1.

Comme le montre le tableau 1, aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes concernant les caractéristiques démographiques et cliniques. Le tableau 2 indique la moyenne des jours d'hospitalisation et la fréquence des admissions aux soins intensifs et des décès comme résultat principal de l'étude dans les groupes d'étude.

Comme indiqué dans le tableau 2, la durée moyenne d'hospitalisation des patients présentant une augmentation de l'IL-6 était significativement supérieure de 3,3 jours à celle de ceux qui n'avaient pas d'augmentation de l'IL-6. La fréquence d'admission aux soins intensifs et de décès chez les patients présentant une augmentation de l'IL-6 (7,9 %) était également supérieure à celle du groupe sans augmentation de l'IL-6 (0,04). bien que non significatif, mais la moyenne des séjours en USI reste dans le groupe d'IL-6 augmenté d'environ 1,4 jours de plus que le groupe d'IL-6 sans augmentation (p = 0,82). dans le tableau 3, les analyses univariées et multivariées pour évaluer l'association potentielle entre le décès et les variables étudiées sont résumées.

Les résultats de la modélisation de régression logistique pénalisée multiple pour évaluer la relation entre le décès par covid-19 et des variables indépendantes telles que l'augmentation de l'IL-6 ont démontré que l'âge est le seul facteur significatif de décès (OR = 1,07, P = 0,03). Bien que non significatif, le risque de décès chez les patients avec augmentation de l'IL-6 était de 3,91 fois supérieur à celui du groupe sans augmentation de l'IL-6. Un autre facteur important était le diabète, de sorte que les patients atteints de diabète de type 2 avaient un risque de décès plus élevé que ceux qui n'en avaient pas (OR = 4,17, P = 0,07).

Un autre résultat intéressant était le séjour à l'hôpital. Les résultats de la modélisation de régression linéaire multiple (tableau 4) ont montré que l'augmentation de la température (P = 0,02) et l'augmentation de l'IL-6 (P = 0,01) sont significativement liées à la durée du séjour à l'hôpital. Bien que non significatif, l'augmentation de l'âge était un autre facteur qui a été associé à une augmentation de la durée d'hospitalisation.

Cette étude est menée pour évaluer la gravité de la maladie en fonction des valeurs d'IL-6 chez les patients covid-19. L'analyse a démontré qu'une IL-6 élevée était liée à un résultat plus médiocre, de sorte que la durée du séjour à l'hôpital et la mortalité étaient plus élevées chez les patients présentant une IL-6 élevée au début de l'admission à l'hôpital. Selon les résultats de toutes les études précédentes, l'IL-6, en tant que puissante cytokine pro-inflammatoire, peut stimuler la protéine C-réactive (CRP) et a été introduite comme déclencheur de la tempête de cytokines dans le COVID-19 [16,17,18,19, 20]. Dans cette étude, nous évaluons la relation entre le taux sérique d'IL-6 au moment de l'admission et la gravité de la maladie chez les patients atteints de Covid-19. Nos résultats ont indiqué qu'une IL-6 élevée est associée à un séjour hospitalier plus long et à une mortalité plus élevée, ce qui est cohérent avec les résultats d'études précédentes. Keddie et al., ont montré que l'IL-6, la CRP et l'interleukine 10 (IL-10) sont fortement corrélées à la sévérité de la maladie [21]. Zulvikar Syambani Ulhaq et al. ont également indiqué que l'IL-6 a une importance majeure en raison de ses effets pléiotropes et que les taux sériques d'IL-6 circulants peuvent être étroitement liés à la gravité de l'infection dans le Covid-19 [22]. L'association entre l'augmentation de l'IL-6 et le dysfonctionnement respiratoire a été abordée précédemment, ce qui implique un mécanisme partagé possible de lésions pulmonaires médiées par les cytokines résultant d'une infection par le SRAS-CoV-2 [23]. De plus, le SRAS-CoV-2 hautement pathogène peut être associé à une réplication rapide du virus et à une tendance à impliquer le système respiratoire inférieur, entraînant une réponse élevée de la détresse respiratoire sévère induite par l'IL-6. Ainsi, ces preuves suggèrent que l'évaluation initiale immédiate après l'hospitalisation et la mesure en série de l'IL-6 peuvent jouer un rôle important dans l'évaluation de l'aggravation des caractéristiques cliniques et de la progression de la maladie chez les patients atteints de Covid-19. Il convient de noter qu'en plus de l'association entre l'IL-6 et le Covid-19, l'augmentation du taux d'IL-6 s'est avérée être un bon biomarqueur de la gravité de la maladie dans d'autres infections virales telles que le virus de l'hépatite B (VHB) [24 ].

En général, l'inflammation est étroitement associée à la gravité du covid-19. Jing Gong et al. dans une étude rétrospective ont montré que certains paramètres liés à l'inflammation tels que le facteur de nécrose tumorale α (TNFα), l'IL-6, le récepteur de l'interleukine-2 (IL2R), l'interleukine-8 (IL-8), l'interleukine-10 (IL-10 ), la CRP, la ferroprotéine, la procalcitonine, le nombre de globules blancs (WBC), le nombre de lymphocytes (LC), le nombre de neutrophiles (NC) et le nombre d'éosinophiles (EC) sont corrélés à la gravité du COVID-19 [25].

En plus de l'association entre l'augmentation du taux d'IL-6 et la gravité de la maladie, l'autre facteur lié au résultat dans notre modélisation des données était l'âge, de sorte que la fréquence des décès et la durée du séjour à l'hôpital augmentaient avec l'âge. Ce résultat est cohérent avec les études de Jing Gong [25], Huang [26], Zhou [27], Wang [28] et Chen [29]. Dans une étude menée par Mohamed El-Shabrawy et al., ont indiqué que le rapport protéine C-réactive/albumine, avec l'interleukine 6, est un autre biomarqueur de la gravité de la maladie [30], bien que nous n'ayons pas examiné ce biomarqueur dans la présente étude.

Dans cette étude, nous avons étudié l'association entre la gravité de la maladie et certaines variables démographiques et cliniques telles que le diabète sucré, l'hypertension, l'IMC, l'âge et le sexe. Selon une étude de synthèse, âge avancé, sexe masculin, hypertension préexistante, diabète, obésité, MPOC, tumeur, immunodéficiences, grossesse, thromboembolie, troubles de la coagulation, leucocytose, lymphopénie, éosinopénie, taux sériques élevés de D-dimères, LDH, AST et ALT, BUN et créatine, cTnI, CRP, PCT, IL-6, IL-1β, KL-6, ferritine, score de pneumonie CT plus élevé, nombre élevé de lobes pulmonaires affectés et tabagisme sont les principaux facteurs de risque d'évolution clinique sévère et les résultats chez les patients atteints de COVID-19 [31]. En effet, l'évaluation de tous les facteurs potentiels liés nécessite d'autres études avec une taille d'échantillon plus élevée et une conception multicentrique.

Notre étude comporte certaines limites. Premièrement, le nombre de deux groupes d'étude était faible en raison de la conception monocentrique de l'étude. Deuxièmement, les données cliniques et certains marqueurs de réponse inflammatoire tels que la protéine C-réactive (CRP), la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) et la viscosité plasmatique (PV) étaient limités. Le manque de données suffisantes telles que la date d'apparition des symptômes pour mener le modèle de régression de Cox basé sur le temps jusqu'à l'événement souhaité (le décès) est une autre limite de l'étude. Sur la base de l'examen de la littérature, la plupart des études précédentes qui ont enquêté sur le rôle de l'IL-6 dans la gravité de l'infection par le covid-19 ont été réalisées de manière rétrospective, et la conception longitudinale et simple de la présente étude est considérée comme la plus efficace. force importante. Bien que quelques études aient déjà été réalisées sur des patients iraniens atteints de covid-19 [32, 33], la recherche actuelle est un premier rapport parmi la population kurde en Iran.

En conclusion, sur la base de nos données, les taux sériques d'IL-6 sont significativement associés à la gravité du Covid-19 en tant que facteur indépendant pour prédire le risque de résultat. Cette étude a révélé qu'une augmentation de l'IL-6 est significativement liée à la prolongation du séjour à l'hôpital chez les patients atteints de Covid-19. Bien que non significative, la survenue de décès chez les patients qui avaient augmenté l'IL-6 au moment de l'admission était plus élevée que chez les patients ayant des taux sériques d'IL-6 normaux ou inférieurs.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Le protocole de cette étude a été évalué et approuvé par le comité d'éthique de l'Université des sciences médicales du Kurdistan, en Iran. Les auteurs tiennent à remercier les patients et leurs proches pour leur coopération.

Tous les coûts de ce projet ont été financés par les chercheurs sans recours à des subventions gouvernementales ou non gouvernementales.

Centre de recherche sur le foie et la digestion, Institut de recherche pour le développement de la santé, Université des sciences médicales du Kurdistan, Sanandaj, Iran

Bahram Nikkhoo et Khaled Rahmani

Université des sciences médicales du Kurdistan, Sanandaj, Iran

Matin Mohammadi, Aryan Borhani, Chia Ramezani, Arian Charajoo, Shaho Badri, Farzin Rostami & Mashala Etemadi

Centre de recherche sur les maladies pulmonaires et les allergies, Institut de recherche pour le développement de la santé, Université des sciences médicales du Kurdistan, Sanandaj, Iran

Sabah Hasani et Naseh Sigari

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BN et KhR ont conçu l'étude. MM, NS, SH, AB, ACh, ShB, FR, ME et ChR ont participé à la collecte des données. NS et SH étaient impliqués dans la pratique clinique. Les tests de laboratoire pour l'IL-6 ont été effectués par BN. Toutes les données ont été analysées par KhR. BN et KhR ont rédigé la première ébauche du manuscrit. Tous les auteurs ont édité et révisé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Khaled Rahmani.

Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki. avant la collecte des données, les objectifs de la recherche et le protocole de l'étude ont été expliqués pour chacun des participants et un consentement éclairé écrit a été obtenu. La proposition de cette étude a été évaluée et approuvée par le comité d'éthique de l'Université des sciences médicales du Kurdistan (code d'éthique : IR.MUK.REC.1400.67).

Le ou les auteurs n'ont déclaré aucun conflit d'intérêts potentiel concernant la recherche, la paternité et la publication de cet article.

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Réimpressions et autorisations

Nikkhoo, B., Mohammadi, M., Hasani, S. et al. Interleukine élevée (IL)-6 comme prédicteur de la gravité de la maladie chez les patients Covid-19 : une étude de cohorte prospective. BMC Infect Dis 23, 311 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08294-w

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Reçu : 09 janvier 2023

Accepté : 29 avril 2023

Publié: 09 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12879-023-08294-w

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