Variantes de risque de maladie cardiaque, gènes trouvés dans GWAS Meta

NEW YORK – Une équipe internationale a identifié des variants génétiques à risque et des gènes associés à la dissection coronarienne spontanée (SCAD), une forme de maladie cardiaque surreprésentée chez les femmes de moins de 60 ans.

"Notre étude fait état d'un nombre considérable de nouvelles variations génétiques que nous constatons être associées à un risque accru de dissection spontanée de l'artère coronaire (SCAD), une forme négligée d'infarctus du myocarde", a déclaré l'auteur principal et co-correspondant Nabila Bouatia-Naji, avec le Centre de recherche cardiovasculaire de Paris de l'INSERM Université Paris Cité, a déclaré dans un e-mail.

Elle a noté que les résultats, publiés lundi dans Nature Genetics, suggéraient que la maladie "est génétiquement différente de la forme la plus courante d'infarctus du myocarde".

À l'aide d'une méta-analyse d'étude d'association à l'échelle du génome impliquant 1 917 individus atteints de SCAD et près de 9 300 individus témoins non affectés, tous d'ascendance européenne, les chercheurs se sont concentrés sur 16 locus associés à SCAD, dont 11 associations non signalées dans le passé. Parallèlement à une surreprésentation des locus liés à SCAD dans les régions amplificatrices, les associations de variantes impliquaient des locus de traits quantitatifs d'expression avec une activité connue dans le sang, les fibroblastes ou les types de tissus liés aux coronaires.

"Il est important", ont rapporté les auteurs, "nous montrons que plusieurs locus de risque génétiques communs pour la SCAD sont partagés avec [la maladie coronarienne] mais ont un effet directionnel opposé et une contribution génétique différente des facteurs de risque cardiovasculaire établis."

"Cette recherche confirme qu'il existe plusieurs gènes impliqués dans la détermination du risque qu'une personne ait une SCAD", a déclaré le co-premier et co-auteur correspondant David Adlam, chercheur en cardiologie affilié au Glenfield Hospital et à l'Université de Leicester, dans un communiqué. . "Ces gènes nous donnent le premier aperçu clé des causes sous-jacentes de cette maladie et fournissent de nouvelles pistes d'enquête, qui, nous l'espérons, guideront les futures nouvelles approches de traitement."

En utilisant des indices fonctionnels d'efforts tels qu'ENCODE, ainsi que des informations issues d'études d'association passées à l'échelle du transcriptome, par exemple, l'équipe s'est concentrée sur les cellules musculaires lisses vasculaires et les fibroblastes artériels, où l'activité régulatrice des locus liés à SCAD semblait être améliorée.

Contrairement à d'autres formes de maladie coronarienne, qui ont été liées à des processus tels que le métabolisme des lipides et l'inflammation, les nouveaux résultats des chercheurs ont révélé des associations entre la SCAD et les gènes des voies impliquées dans la biologie de la matrice extracellulaire et le maintien de la structure artérielle. Ils ont également détecté un rôle causal apparent de l'hypertension artérielle dans la SCAD.

"[B] la pression artérielle, même sans hypertension clinique, est un déterminant majeur du risque de SCAD", a déclaré Bouatia-Naji.

Ces résultats et d'autres pourraient éventuellement aider à définir de nouvelles stratégies de traitement spécifiques à la SCAD, tout en aidant à comprendre les fondements biologiques d'une maladie cardiaque que l'on trouve principalement chez les jeunes femmes, a déclaré Bouatia-Naji, notant que la SCAD "survient principalement dans les femmes au début de la quarantaine qui présentent rarement les facteurs de risque classiques comme l'hypercholestérolémie ou le diabète."

En particulier, les chercheurs ont vu des signes qu'un gène contributeur à la coagulation sanguine appelé F3, un gène du facteur tissulaire, est régulé par un locus associé à SCAD sur la région du chromosome 1. La coagulation sanguine, à son tour, semble influencer la formation d'hématomes derrière la dissection de l'artère coronaire.

"Alors que la plupart des locus à risque étaient précédemment signalés dans au moins une autre maladie cardiovasculaire, nous avons découvert qu'un locus sur le chromosome 1 est potentiellement spécifique à la SCAD", a expliqué Bouatia-Naji.

"Nous tirons parti des annotations fonctionnelles intégratives pour hiérarchiser les gènes susceptibles d'être régulés dans [les cellules musculaires lisses vasculaires] et les fibroblastes des artères", ont écrit les auteurs. "Les informations sur les fonctions biologiques des gènes mettent en évidence le rôle central de l'intégrité de la matrice extracellulaire et révèlent une coagulation tissulaire altérée en tant que nouveau mécanisme potentiel pour la SCAD."