Chez la souris, les nanoporteurs d'origine naturelle réduisent l'inflammation pulmonaire et les lésions tissulaires

6 juin 2023

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par Emily Caldwell, Université d'État de l'Ohio

Les nanoporteurs thérapeutiques conçus à partir de cellules cutanées adultes peuvent freiner l'inflammation et les lésions tissulaires dans les poumons de souris endommagés, selon de nouvelles recherches, faisant allusion à la promesse d'un traitement pour les poumons gravement blessés par une infection ou un traumatisme.

Les chercheurs ont mené des expériences sur des cultures cellulaires et des souris pour démontrer le potentiel thérapeutique de ces nanoparticules, qui sont des vésicules extracellulaires similaires à celles circulant dans le sang humain et les fluides biologiques qui transportent les messages entre les cellules.

L'espoir est qu'une goutte de solution contenant ces nanoporteurs, délivrée aux poumons par le nez, puisse traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), l'une des causes les plus fréquentes d'insuffisance respiratoire qui conduit à mettre les patients sous ventilateur. Dans le SDRA, l'inflammation qui devient incontrôlable dans les poumons pèse si gravement sur le système immunitaire que les cellules immunitaires sont incapables de s'occuper de la cause initiale des dommages.

"Ces vésicules extracellulaires seraient une thérapie alternative pour le SDRA qui donnerait une chance de se battre à votre propre système immunitaire", a déclaré l'auteure principale Natalia Higuita-Castro, professeure agrégée de génie biomédical et de neurochirurgie à l'Ohio State University. "Le problème avec l'ARDS est que vous avez un changement dans l'équilibre normal qui favorise l'inflammation. En introduisant les agents anti-inflammatoires, vous déplacez cet équilibre vers un niveau plus élevé afin que le système immunitaire puisse résoudre le problème sous-jacent."

L'étude a été publiée en ligne récemment dans la revue Advanced Materials.

Commencer le processus d'ingénierie avec des cellules cutanées adultes appelées fibroblastes dermiques est un secret important du succès de cette technologie, a noté Higuita-Castro, également directeur des thérapies avancées et de l'ingénierie au College of Medicine Davis Heart and Lung Research Institute.

De nombreux nanoporteurs sont conçus à partir de cellules souches ou progénitrices qui peuvent se différencier en d'autres types de cellules, mais ont également des propriétés mystérieuses qui ne sont pas encore entièrement comprises.

"L'utilisation de cellules cutanées d'animaux adultes est très importante pour nous car nous voulions démontrer la faisabilité de traduire cela en milieu clinique, où nous pourrions avoir une cellule donneuse universelle de patients adultes", a déclaré Higuita-Castro. "Les fibroblastes dermiques sont facilement disponibles, nous pouvons les cultiver, ils sont utilisés en clinique pour la greffe et la cicatrisation des plaies, et ils ne produisent pas de réponse immunitaire comme celle observée avec d'autres sources cellulaires."

Pour créer les vésicules, les scientifiques appliquent une charge électrique à une cellule cutanée du donneur pour ouvrir de manière transitoire des trous dans sa membrane et y introduire de l'ADN obtenu de l'extérieur. La cellule donneuse convertit cette information génétique en l'une des deux protéines anti-inflammatoires ainsi qu'en ARN messager, des molécules qui traduisent les instructions pour la fabrication d'un plus grand nombre de ces protéines fonctionnelles.

Ces matériaux sont la charge utile à l'intérieur de ces nanoporteurs, dont les surfaces sont étiquetées avec une molécule permettant une interaction avec des cellules spécifiques pour améliorer leur rétention dans les poumons. Dans cette étude, des nanoporteurs séparés ont été emballés avec l'une des deux protéines anti-inflammatoires, IL-4 ou IL-10, plus de l'ARNm pour que les cellules réceptrices dans les poumons traitent et fabriquent plus de protéines.

"Les protéines ont un effet immédiat, et l'ajout d'ARNm donnera un effet plus soutenu", a déclaré Higuita-Castro, également membre du corps professoral de l'Institut de thérapie génique de l'Ohio State.

Les différentes protéines n'ont pas été combinées en une seule vésicule pour une raison : "Notre vision pour les applications cliniques est d'avoir une plate-forme mix-and-match en fonction des besoins du patient", a-t-elle déclaré. "De cette façon, nous pourrions également administrer des doses plus faibles plusieurs fois, si nécessaire, et le re-dosage avec ces nanoporteurs sera OK car ils ne déclenchent pas de réponse immunitaire significative."

Des expériences de culture cellulaire ont suggéré que ces vésicules pourraient être utilisées comme prétraitement chez des patients malades à haut risque de développer un SDRA. Des études sur des souris ont montré leur potentiel pour aider les patients déjà gravement malades.

Après que des souris aient été injectées avec une molécule qui a déclenché une forte inflammation dans les poumons, les chercheurs leur ont donné une seule goutte de liquide chargé de nanoporteurs artificiels qui se sont rendus directement dans leurs poumons blessés et se sont mis au travail. L'inflammation a été réduite comme prévu, mais des expériences répétées chez les animaux ont montré que les vésicules réduisaient également les dommages aux tissus pulmonaires.

Encore plus excitante pour Higuita-Castro était la découverte que les cellules des poumons traités sécrètent des substances avec des avantages thérapeutiques supplémentaires, notamment des antioxydants et davantage de molécules anti-inflammatoires.

"Honnêtement, c'était époustouflant", a-t-elle déclaré. "C'est un traitement local parce qu'il est administré par voie intranasale et qu'il reste dans les poumons parce que nous l'avons conçu de cette façon, mais il a cet effet global qui est vraiment puissant."

Trouver un traitement sûr et efficace pour le SDRA est un besoin médical important. L'utilisation actuelle de ventilateurs et de stéroïdes s'accompagne de nombreux effets secondaires, et bien que la maladie pulmonaire dangereuse ait été relativement rare, le nombre de cas a grimpé en flèche pendant la pandémie de COVID-19.

"COVID-19 a mis en lumière le manque d'options thérapeutiques efficaces pour les lésions pulmonaires aiguës en général", a déclaré Higuita-Castro.

Il y a plus à faire avec les nanoporteurs, notamment en identifiant les détails précis de tout ce qu'ils peuvent faire pour réparer les poumons endommagés et en testant la thérapie sur des animaux plus gros. Mais Higuita-Castro est optimiste quant à l'avenir de la technologie.

"Ces vésicules extracellulaires sont des nanoparticules d'origine naturelle, et nous pensons qu'elles sont formidables parce que la nature est le meilleur exemple que nous puissions avoir, car elle a eu des millions d'années pour optimiser le système", a-t-elle déclaré.

Plus d'information: Ana I. Salazar-Puerta et al, Les vésicules extracellulaires conçues dérivées de fibroblastes dermiques atténuent l'inflammation dans un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë, Advanced Materials (2023). DOI : 10.1002/adma.202210579