Metformine et high

Diabétologie cardiovasculaire volume 21, Numéro d'article : 49 (2022) Citer cet article

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La metformine a des effets favorables sur les résultats cardiovasculaires dans le diabète de type 2 nouvellement apparu et avancé, comme l'ont démontré les résultats précédemment rapportés de la UK Prospective Diabetes Study et de l'essai HOME. Les patients atteints de diabète de type 2 présentent des taux de troponine cardiaque circulante chroniquement élevés, un prédicteur établi des paramètres cardiovasculaires et un marqueur pronostique de lésion myocardique subclinique. On ne sait pas si la metformine affecte les niveaux de troponine cardiaque. L'étude visait à évaluer les trajectoires cardiaques des troponines I et T chez des patients diabétiques traités soit par la metformine, soit par un placebo.

Cette étude est une analyse post-hoc d'un essai contrôlé randomisé (essai HOME) qui a inclus 390 patients atteints de diabète de type 2 avancé randomisés pour recevoir 850 mg de metformine ou un placebo jusqu'à trois fois par jour en même temps qu'un traitement continu à l'insuline. Les concentrations cardiaques de troponine I et T ont été mesurées au départ et après 4, 17, 30, 43 et 52 mois. Nous avons évalué les trajectoires des troponines cardiaques par modélisation linéaire à effets mixtes, en corrigeant l'âge, le sexe, le statut tabagique et les antécédents de maladie cardiovasculaire.

Cette étude a recruté 390 sujets, dont 196 ont reçu de la metformine et 194 ont reçu un placebo. Dans les groupes traitement et placebo, l'âge moyen était de 64 et 59 ans ; avec respectivement 50% et 58% de sujets de sexe féminin. Malgré la réduction précédemment rapportée du risque de maladie macrovasculaire dans cette cohorte par la metformine, la modélisation de régression linéaire à effets mixtes n'a pas révélé de preuve d'un effet sur les niveaux de troponine cardiaque I et de troponine cardiaque T [− 8,4 % (− 18,6, 3,2), p = 0,150 et − 4,6 % (− 12, 3,2), p = 0,242, respectivement]. Une interaction temps-traitement statistiquement significative a été trouvée pour la troponine T [− 1,6 % (− 2,9, − 0,2), p = 0,021] mais pas pour les concentrations de troponine I [− 1,5 % (− 4,2, 1,2), p = 0,263].

Dans cette analyse post-hoc d'un essai contrôlé randomisé de 4,3 ans, la metformine n'a pas exercé d'effet cliniquement pertinent sur les taux de troponine cardiaque I et de troponine cardiaque T par rapport au placebo. Les effets cardioprotecteurs du médicament observés dans les études cliniques ne se traduisent pas par une réduction de ces biomarqueurs de lésion myocardique subclinique.

Enregistrement de l'essai Identifiant ClinicalTrials.gov NCT00375388.

Alors que son utilisation clinique en tant que moyen pharmacologique de première ligne pour tempérer l'hyperglycémie et augmenter la sensibilité à l'insuline dépasse maintenant largement 60 ans [1], la metformine continue d'intriguer les médecins et les chercheurs scientifiques de diverses disciplines pour ses bienfaits pléiotropes dans l'atténuation des complications résultant de ( diabète de type 2) et le processus de vieillissement en général [2].

Les résultats de l'étude prospective à long terme sur le diabète au Royaume-Uni (UKPDS) et de l'étude sur les résultats du programme de prévention du diabète sont souvent référencés pour étayer les effets cardioprotecteurs du médicament chez les populations atteintes de diabète et de prédiabète nouvellement diagnostiqués. L'UKPDS, un essai ouvert non contrôlé par placebo, a été la première étude montrant une réduction de la mortalité par maladie cardiovasculaire (MCV) et cardiovasculaire (CV) de 40 % chez les patients obèses atteints de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué utilisant la metformine par rapport aux témoins [3, 4].

L'essai randomisé et contrôlé par placebo sur l'hyperinsulinémie : le résultat de ses effets métaboliques (HOME) a été conçu pour déterminer si un traitement à la metformine, en plus de l'insuline pour le contrôle glycémique, pouvait réduire les maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques établis. En conséquence, nous avons précédemment rapporté la réduction du risque de maladie macrovasculaire observée au cours de la période de suivi de 4,3 ans [5]. La conception de l'étude comprenait des prélèvements sanguins répétés, offrant la possibilité d'évaluer les biomarqueurs (cardiaques) en tant que proxy pour la quantification des effets cardioprotecteurs et d'étudier son mécanisme sous-jacent.

Plus précisément, la troponine I cardiaque à haute sensibilité (hs-cTnI) et la troponine cardiaque T (hs-cTnT) sont apparues au cours de la dernière décennie comme des biomarqueurs circulants à valeur pronostique. Des niveaux chroniquement élevés de troponine se sont avérés indicatifs de lésions myocardiques subcliniques et associés à un risque accru de résultats CV et de mortalité tous risques dans la population générale [6, 7] ainsi que dans une gamme de pathologies [8,9,10, 11,12], dont le (pré)diabète [13, 14].

Dans le but d'élucider le mécanisme par lequel la metformine exerce ses effets cardioprotecteurs, nous avons émis l'hypothèse que le traitement par la metformine pourrait réduire les taux circulants de hs-cTnT et hs-cTnI. La portée de l'étude actuelle était d'étudier les trajectoires des deux biomarqueurs chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par insuline combinée à la metformine ou à un placebo.

L'essai HOME était un essai randomisé qui a inclus 390 patients atteints de diabète sucré de type 2 avancé et s'est déroulé de 1998 à 2002 (identifiant ClinicalTrials.gov NCT00375388). L'essai a été mené dans les cliniques externes de trois hôpitaux non universitaires aux Pays-Bas : Bethesda General Hospital, Hoogeveen ; Hôpital Isala Diaconessen, Meppel; et l'hôpital Aleida Kramer, Coevorden. Reportez-vous à la figure 1 pour un aperçu de la conception de l'essai et de l'organigramme du recrutement et de la rétention des patients.

Calendrier et organigramme des essais HOME

Les critères d'éligibilité des participants et d'autres détails sont rapportés ailleurs [15]. En bref, l'essai HOME a commencé par une phase de pré-randomisation de 12 semaines, au cours de laquelle les patients étaient traités avec de l'insuline uniquement et les médicaments concomitants contre l'hypertension et la dyslipidémie étaient interrompus chaque fois que le médecin du patient l'avait approuvé. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 850 mg de metformine, soit un placebo (1 à 3 fois par jour, si toléré et non contre-indiqué) en plus d'un traitement par insuline propagée. Aucun autre agent anti-hyperglycémiant n'a été utilisé. Au cours de cette phase de traitement actif à court terme de 16 semaines, les valeurs cibles pour la tension artérielle, le rapport albumine/créatinine urinaire et les concentrations plasmatiques de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) étaient moins rigoureuses que celles considérées comme acceptables aujourd'hui, mais jugées acceptables selon Lignes directrices néerlandaises lors de l'élaboration du protocole d'étude. Un contrôle plus strict de ces paramètres a été ciblé pendant la phase de traitement actif à long terme de 48 mois, en utilisant des médicaments spécifiques pour le traitement de l'hyperlipidémie et de l'hypertension. Une exigence supplémentaire pour l'inclusion des données de chaque sujet dans l'analyse primaire du modèle mixte est qu'au moins un échantillon de sérum avec les mesures correspondantes de hs-cTnI et hs-cTnT était disponible.

Les participants à l'étude ont fourni un consentement éclairé écrit avant l'inclusion. Les comités d'éthique médicale des hôpitaux participants ont approuvé le protocole d'essai. L'étude a été menée conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques (CPMP/ICH/135/95; 1996) et à la Déclaration d'Helsinki (version révisée, 2000).

Des échantillons de sang ont été prélevés au départ et après 4, 17, 30, 43 et 52 mois, et des aliquotes de sérum ont été conservées à - 80 ° C jusqu'à l'analyse. Troponine cardiaque T sérique à haute sensibilité (dosage Elecsys Troponin T hs STAT pour analyseur Cobas-6000, Roche Diagnostics, Bâle, Suisse) et troponine cardiaque I à haute sensibilité (STAT High Sensitive Troponin-I pour analyseur Alinity i, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, États-Unis) ont été mesurées. Les dosages ont été calibrés et contrôlés comme prévu par les fabricants. La limite du blanc (LoB) et la limite de détection (LoD) étaient de 2 ng/L et 3 ng/L, pour la troponine T cardiaque (Roche notice 08469814500 version 3.0) ; 1 ng/L et 2 ng/L pour la troponine I cardiaque (notice Abbott 08P13), respectivement. Le dosage hs-cTnI atteint un coefficient de variation de 10 % à 4,7 ng/L et un coefficient de variation de 20 % à 1,3 ng/L. Le dosage hs-cTnT atteint un coefficient de variation de 10 % à 13 ng/L et un coefficient de variation de 20 % à 6,8 ng/L.

Les variables continues ont été exprimées en moyenne et écart type (SD), ou en médiane et intervalle interquartile (IQR) pour les variables non paramétriques. Les données catégorielles ont été rapportées comme n (%). Les données et analyses présentées concernent tous les patients randomisés selon le principe de l'intention de traiter. Les distributions de la valeur de la troponine cardiaque étaient biaisées et ont été transformées en log avant l'analyse. Lors de la transformation logarithmique, trois points de données influents ont été identifiés visuellement (n = 1 pour la troponine T et n = 2 pour la troponine I, tous les trois > 250 ng/L), ont été considérés comme des valeurs aberrantes cliniques et n'ont donc pas été inclus dans l'analyse. Les comparaisons de base et au fil du temps des valeurs médianes de troponine cardiaque au sein du groupe ont été effectuées à l'aide du test de Wilcoxon pour échantillons appariés. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de R version 3.6.1.

Nous avons appliqué une stratégie de modélisation conditionnelle en construisant des modèles de régression linéaire à effets mixtes pour des points de données continus, groupés intra-sujet, de troponine cardiaque I et T. Le modèle comprenait des effets fixes pour l'attribution du traitement (placebo comme référence), le temps comme variable continue et l'interaction entre ces indicateurs. Des modèles comprenant uniquement des effets d'interception aléatoires et une combinaison d'effets d'interception aléatoire/de pente aléatoire ont été ajustés et comparés à l'aide de la technique du maximum de vraisemblance. Les modèles optimisés identifiés ont été ajustés à l'aide de l'approche du maximum de vraisemblance restreinte, incluant l'âge, le sexe, le statut tabagique et les antécédents cardiovasculaires comme covariables fixes. Les structures de covariance pour les erreurs résiduelles des mesures regroupées longitudinalement ont été sélectionnées sur la base du critère d'information d'Akaike (AIC). Une analyse stratifiée par sexe a été réalisée en ajustant des modèles optimisés à chacun des sexes individuellement. Les points de données influents ont été identifiés en déterminant la distance de Cook. Des modèles optimisés ont également été ajustés à l'ensemble de données à l'exclusion des points de données avec une distance de Cook > 0,01. Les estimations du modèle ont été rapportées sous forme de valeurs antilog. Pour faciliter l'interprétation visuelle de l'effet de la metformine sur la prévalence des niveaux élevés de troponine, les valeurs de troponine pour lesquelles des mesures répétées chez le sujet étaient disponibles au départ, à 4 mois et à 52 mois, ont été dichotomisées au 75e centile spécifique au sexe de la population de l'étude. Les différences entre la prévalence des valeurs élevées de troponine dans les groupes de traitement à chaque instant ont été évaluées à l'aide du test χ2. De plus, les valeurs de troponine I ont été dichotomisées à l'aide de seuils de stratification des risques spécifiques au sexe définis par le fabricant, avec des valeurs supérieures à 4 et 6 ng/L classées comme étant à risque modéré à élevé pour les sujets féminins et masculins, respectivement (version de la notice B3P2F0) .

Nous avons étudié la robustesse des estimations des paramètres de l'analyse principale en partant de l'hypothèse MAR (missing at random), en effectuant des analyses complémentaires sur des cas complets uniquement (n = 217 pour la troponine I et n = 220 pour la troponine T), en utilisant l'imputation multiple (MI ) sous l'hypothèse MAR (MI-MAR) et MI contrôlé sous l'hypothèse Missing Not at Random (MI-MNAR). Une procédure itérative de chaîne de Markov Monte Carlo (MCMC) a été effectuée pour générer des ensembles de données imputées (m = 100), en utilisant toutes les variables du modèle analytique optimisé pour MI-MAR et en excluant l'allocation de traitement pour MI-MNAR. Aucune variable auxiliaire n'a été utilisée. La convergence de l'algorithme a été évaluée en examinant le facteur de réduction d'échelle potentiel et en utilisant des tracés de diagnostic intégrés [16]. Les estimations des paramètres, le coefficient de corrélation intraclasse (ICC) et les valeurs AIC ont été moyennées après le regroupement des résultats d'imputation individuels à l'aide des règles de Rubin. Les distributions des données imputées et originales ont été comparées à l'aide de représentations graphiques pour étudier les différences potentielles.

Suite à l'identification de 745 patients diabétiques de type 2 éligibles, 390 sujets au total se sont inscrits à l'essai en fournissant un consentement éclairé écrit, dont 196 ont été randomisés pour recevoir de la metformine et 194 pour recevoir un placebo (Fig. 1). L'essai a été complété par 277 sujets (72 %) et un total de 46 patients (30 metformine, 16 placebo) ont interrompu leur participation en raison d'effets indésirables, comme décrit précédemment [5]. Lors de la visite finale, des échantillons de laboratoire étaient disponibles pour 259 patients (132 placebo et 127 metformine). Les doses moyennes réelles dans le groupe traité par la metformine étaient de 2163 mg et 2050 mg par jour dans les phases de traitement actif à court terme et à long terme, respectivement.

Les participants randomisés dans le bras de traitement à la metformine étaient légèrement plus âgés, avaient une durée de diabète légèrement plus longue et étaient moins susceptibles de fumer. Les distributions de tous les autres facteurs cliniques étaient équilibrées entre les groupes de traitement (tableau 1).

Un effet modérateur de la metformine sur l'évolution de la troponine I et de la troponine T [− 8,4 % (− 18,6, 3,2) et − 4,6 % (− 12, 3,2), respectivement] a été trouvé, bien que non statistiquement significatif (p = 0,150 et p = 0,242, respectivement). L'interaction temps-traitement était un déterminant statistiquement significatif de la troponine T [− 1,6 % (− 2,9, − 0,2), p = 0,021] mais pas des concentrations de troponine I [− 1,5 % (− 4,2, 1,2), p = 0,263], ce qui signifie que l'effet favorable de la metformine sur les concentrations de troponine T a légèrement augmenté au fil du temps par rapport au traitement par placebo.

La figure 2 illustre les concentrations médianes de troponine cardiaque I et T à haute sensibilité au fil du temps. Par rapport aux valeurs initiales, l'augmentation sur 52 mois des valeurs de troponine T mais pas de troponine I était statistiquement significative dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).

Trajectoires des troponines cardiaques I (A) et T (B) avec intervalles de confiance à 95 % (ombrés)

Les tableaux 3 et 4 énumèrent les estimations des effets fixes du modèle multiniveau optimisé sur les concentrations de troponine I et de troponine T, respectivement. L'effet du traitement dans le modèle est défini comme le changement indépendant du temps dans le groupe metformine par rapport au groupe placebo, y compris les mesures de base. Les modèles optimisés n'incluaient aucune corrélation intragroupe pour la troponine I et une corrélation autorégressive de premier ordre pour les concentrations de troponine T (estimation de ɸ rapportée dans le fichier supplémentaire 3 : tableau S1).

Lors de la suppression des points de données influents (distance de Cook), des effets favorables sur l'évolution des niveaux de troponine du traitement à la metformine et de l'interaction temps-traitement ont été confirmés. L'effet constant du traitement sur les concentrations de troponine I déterminées dans ce sous-ensemble d'observations n'était pas statistiquement significatif [− 11 % (− 21, 0,2), p = 0,053], sans changement dans le temps [− 1,0 % (− 3,7, 1,7), p = 0,460]. L'effet temps-traitement sur la troponine T était statistiquement significatif [− 1,4 % (− 2,6, − 0,2), p = 0,023], mais pas l'effet traitement constant [− 4,7 % (− 12, 3,1), p = 0,229], analogues aux résultats obtenus sans exclusion des points de données influents.

Reportez-vous au fichier supplémentaire 3 : tableau S1 pour les mesures prenant en charge la comparaison des modèles. Ce tableau inclut le modèle "null", représentant le modèle optimisé identifié sans aucune de ses variables indépendantes. L'introduction de covariables au niveau du sujet améliore l'ajustement du modèle (AIC) et réduit le coefficient de corrélation intra-classe pour les valeurs de troponine I et T, ce qui signifie qu'une proportion accrue de la variance s'explique par la variance inter-sujets.

Une analyse stratifiée selon le sexe rapportée dans le dossier complémentaire 3 : tableau S2 a montré que l'augmentation des concentrations de troponine I sur 52 mois était statistiquement significative chez les hommes mais pas chez les femmes et que, si l'interaction temps-traitement n'était pas un déterminant significatif de la troponine I concentrations chez les hommes ni chez les femmes, l'effet s'est avéré plus important chez les femmes. La valeur de p pour l'interaction temps-traitement chez les femmes se rapprochait du seuil couramment utilisé de p < 0,1 pour la signification statistique des termes d'interaction. L'effet direct du traitement sur les concentrations de troponine I n'était pas statistiquement significatif chez les deux sexes. Pour les concentrations de troponine T, l'interaction temps-traitement n'était un déterminant significatif que chez les femmes.

Nous avons dichotomisé toutes les valeurs de troponine I et de troponine T en utilisant le 75e centile spécifique au sexe dans la population étudiée au départ comme seuil pour définir des niveaux élevés du biomarqueur (troponine I, femmes : 4,9 ng/L, hommes : 5,5 ng/L ; troponine T, femmes : 12,3 ng/L, hommes : 15,9 ng/L). Fichier supplémentaire 1 : La figure S1 montre les fréquences relatives des valeurs élevées de troponine I (panneau A) et de valeurs de troponine T (panneau B) au départ, 4 mois et 52 mois, stratifiées par bras de traitement. Cette approche est basée sur une interprétation antérieure du 75e centile comme seuil d'augmentation du risque CV chez les patients atteints d'une maladie coronarienne stable et dans la population générale [17, 18]. L'incidence des niveaux élevés de troponine I cardiaque a augmenté plus rapidement chez les sujets du groupe placebo par rapport au groupe metformine. Les différences entre les deux bras de traitement n'étaient statistiquement significatives à aucun des moments (résultats rapportés dans le fichier supplémentaire 3 : tableau S3). Pour la troponine I, l'analyse a été répétée en utilisant les seuils pronostiques indiqués dans la notice du fabricant. Fichier supplémentaire 2 : la figure S2 confirme les observations rapportées dans le fichier supplémentaire 1 : panneau A de la figure S1.

L'absence de variable dépendante était monotone et était de 19,5 % et 19,3 % pour la troponine I cardiaque et la troponine T cardiaque, respectivement. Toutes les valeurs des variables prédictives étaient disponibles à l'exception des antécédents cardiovasculaires pour un sujet (0,25 % des points de données). Étant donné que l'hypothèse manquante au hasard ne peut généralement pas être vérifiée et que, pour le type d'étude actuel, l'interruption peut être anticipée comme étant hétérogène en raison de la dépendance à la pathologie et des effets secondaires du traitement, la robustesse des estimations de l'analyse primaire a été testée par une analyse de cas complète et une imputation multiple. (MI) sous des hypothèses manquantes au hasard et manquantes non aléatoires.

Les résultats de la modélisation complète à effets mixtes utilisant uniquement les cas complets et l'imputation multiple sous les mécanismes de manque manquants au hasard et manquants non aléatoires sont rapportés dans le fichier supplémentaire 3 : tableaux S4 et S5 pour la troponine I et T, respectivement. Les tendances de l'effet constant du traitement et de l'interaction temps-traitement sur les deux troponines cardiaques ont été confirmées, bien que sans signification statistique.

Le rapport actuel couvre les résultats de la première analyse post-hoc d'un essai randomisé contrôlé par placebo à long terme sur les effets de la metformine sur les trajectoires cardiaques des troponines I et T. Une analyse statistique approfondie des niveaux de hs-cTnI et de hs-cTnT dans la cohorte HOME, qui avait précédemment signalé une réduction du risque de maladie macrovasculaire à la suite du traitement par la metformine, n'a pas révélé de preuve d'un effet cliniquement pertinent du traitement par la metformine sur ces biomarqueurs cardiaques, lorsqu'ils sont comparés avec placebo. Nos résultats corroborent et étendent les travaux précédemment publiés par Srivastava et al. qui ont étudié les effets à court terme de la metformine sur les concentrations circulantes de troponine T cardiaque, ne signalant aucun effet significatif dans une population de diabète d'apparition relativement récente [19]. Les auteurs ont émis l'hypothèse que le contrôle glycémique à long terme pourrait entraîner une réduction de la troponine T qui n'a pas été observée dans leur contexte de 12 semaines.

Les niveaux de troponine de base dans la cohorte actuelle de l'étude étaient élevés par rapport à ceux de la population générale et d'autres populations de diabète de type 2 [7, 14, 20]. Cela peut s'expliquer par la durée relativement longue du diabète et la charge de comorbidité cardiovasculaire, ce qui rend la population apte à étudier les effets de réduction des risques par la metformine.

Une sous-analyse spécifique au sexe appliquant le modèle conditionnel optimisé a révélé que la tendance identifiée pour l'interaction temps-traitement n'était pas statistiquement significative chez les hommes. Une étude précédente de Lyons et al. ont rapporté une altération du métabolisme du glucose myocardique chez les hommes mais pas chez les femmes traités par la metformine, les sujets masculins présentant une diminution du métabolisme du glucose et une augmentation du métabolisme des acides gras (AG) myocardiques. Chez les femmes, la metformine s'est avérée réduire le métabolisme myocardique de l'AF et la réduction de la masse ventriculaire gauche était plus prononcée [21]. Le sexe féminin était auparavant signalé comme étant un facteur prédictif plus fort que l'obésité pour l'augmentation du métabolisme des AG, un effet donc contrecarré par la metformine [22]. Bien qu'il ne soit pas cliniquement pertinent, l'effet spécifique au sexe observé ici constitue une base de spéculation selon laquelle la réduction induite par la metformine du métabolisme des AG myocardiques peut produire des effets cardioprotecteurs spécifiquement chez les femmes.

Comme souligné précédemment, peu d'études ont été spécifiquement conçues pour étudier l'effet de la metformine sur les paramètres cardiovasculaires, dont seul le cadre de l'étude HOME a permis une analyse biochimique longitudinale des marqueurs de la circulation cardiaque pour quantifier ses effets cardioprotecteurs et potentiellement élucider les mécanismes sous-jacents. Nous avons précédemment étudié les effets de la metformine sur les taux plasmatiques de peptide natriurétique de type N-terminal pro B (NT-proBNP) et n'avons trouvé aucun effet par rapport au placebo [23]. Alors que les effets cardioprotecteurs de la metformine sont indépendants de l'amélioration du contrôle du métabolisme du glucose [3], nos études sur les biomarqueurs cardiaques n'ont pas confirmé l'implication directe des biomarqueurs cardiaques dans son mécanisme ou comme mesure pronostique de l'amélioration de la santé cardiovasculaire. Un aperçu récent d'essais prospectifs randomisés évaluant le médicament pour une utilisation chez des personnes sans diabète sucré n'a montré en grande partie aucun effet sur les résultats cardiovasculaires [24]. Le mécanisme exact de l'amélioration de l'état de santé cardiovasculaire dans une population de patients en surpoids atteints de (pré)diabète, mais pas ceux souffrant d'autres pathologies ou de témoins sains, reste sujet à spéculation [3].

L'étude actuelle était une analyse post-hoc, et ses points forts incluent la conception randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle, la longue période de suivi au cours de laquelle des échantillons de sérum ont été fréquemment prélevés et une comparaison directe des troponines cardiaques I et T. De plus, étant donné que l'étude a été menée dans un cadre non universitaire, le recrutement des patients reflète la gestion réelle du diabète périphérique.

Notre étude comporte également certaines limites. Premièrement, le déséquilibre entre les groupes de traitement après la randomisation. Bien que l'approche d'analyse de modèle mixte adoptée soit robuste par rapport aux différences de base, nous ne pouvons pas complètement exclure la confusion résiduelle et le déséquilibre a entravé la visualisation et l'interprétation directes des données. Deuxièmement, l'analyse de puissance de l'essai HOME était basée sur les principaux paramètres micro- et macrovasculaires originaux des études [15] ; néanmoins, les effets statistiquement significatifs trouvés ont été jugés non pertinents sur le plan clinique et nous soutenons donc qu'à l'état actuel de la technique pour la détection de troponine à haute sensibilité combinée à une variation biologique intra-sujet connue, il est probable que l'inclusion de plus de sujets n'aurait pas d'impact sur la signification statistique [9, 25]. Troisièmement, tous les participants étaient des personnes d'âge moyen, de race blanche, traitées à l'insuline avec une durée relativement longue de diabète de type 2 et les résultats ne peuvent pas être extrapolés aux patients d'autres ethnies ou ayant des antécédents médicaux différents [26]. Enfin, il n'existe aucune donnée documentant la stabilité des troponines I et T après environ 20 ans. Des inquiétudes ont été exprimées concernant l'interprétation des données sur la troponine cardiaque provenant d'échantillons stockés à long terme à - 80 ° C, car la dégradation de l'analyte présente une source potentielle de bruit [27, 28].

En conclusion, nos résultats montrent que chez les patients atteints de diabète de type 2 de longue durée qui sont traités de manière intensive avec de l'insuline, l'utilisation concomitante de metformine n'affecte pas les troponines cardiaques I et T circulantes par rapport au placebo lorsqu'elles ont été testées dans une cohorte d'essai qui a précédemment rapporté réduction des maladies cardiovasculaires associées au médicament. La metformine exerce ses effets cardioprotecteurs d'une manière qui ne modifie pas les niveaux de troponine cardiaque, une découverte pertinente pour élucider son mécanisme exact à l'avenir.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Critère d'information d'Akaike

Cardiovasculaire

Maladie cardiovasculaire

Antagoniste des récepteurs du peptide 1 de type glucagon

Troponine I cardiaque de haute sensibilité

Troponine T cardiaque de haute sensibilité

Hyperinsulinémie : le dénouement de ses effets métaboliques

Coefficient de corrélation intraclasse

Gamme interquartile

Lipoprotéines de basse densité

Limite de blanc

Limite de détection

Manquant au hasard

Imputation multiple

Imputation multiple sous hypothèse manquante aléatoire

Imputation multiple sous hypothèse manquante non aléatoire

Peptide natriurétique N-terminal pro de type B

Écart-type

Inhibiteur du cotransporteur sodium/glucose 2

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Les auteurs tiennent à remercier tous les participants de l'essai HOME, sans qui cette étude n'aurait pas été possible. Nous tenons également à remercier le Dr Simon Grund pour l'échange précieux sur l'utilisation du package mitml pour R et Abbott Diagnostics pour la fourniture des kits de réactifs de dosage de la troponine I à haute sensibilité.

Hyperinsulinémie : le résultat de son essai sur les effets métaboliques (HOME) a été soutenu par des subventions d'Altana, Lifescan, Merck Santé, Merck Sharp & Dohme et Novo Nordisk. DMK a été soutenu par Health Data Research UK, qui reçoit son financement de HDR UK Ltd. (HDR-5012) financé par le UK Medical Research Council, Engineering and Physical Sciences Research Council, Economic and Social Research Council, Department of Health and Social Care (Angleterre), Chief Scientist Office of the Scottish Government Health and Social Care Directorates, Health and Social Care Research and Development Division (Welsh Government), Public Health Agency (Northern Ireland), British Heart Foundation et Wellcome Trust. Les sponsors n'ont joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude ; dans la collecte, l'analyse et l'interprétation des données ; ou dans la préparation, la révision ou l'approbation du manuscrit. Un soutien en nature a été accepté par Abbott Diagnostics sous la forme de réactifs de dosage de la troponine I à haute sensibilité.

Laboratoire central de diagnostic, Centre médical universitaire de Maastricht, P. Debyelaan 25, PO Box 5800, 6202 AZ, Maastricht, Pays-Bas

Johanna MG Stultiens, Otto Bekers & Steven JR Meex

CARIM School for Cardiovascular Diseases, Université de Maastricht, Maastricht, Pays-Bas

[ PubMed ] [ Cross Ref ] Johanna MG Stultiens, Otto Beckers, Coen DA Stehouwer & Steven JR Meex

Département de soins intensifs, Care Group Treant, Emmen, Pays-Bas

Wiebe MC Top & Adriaan Kooy

Centre de recherche sur le diabète Bethesda, Hoogeveen, Pays-Bas

Wiebe MC Top & Adriaan Kooy

BHF Centre for Cardiovascular Science, Université d'Édimbourg, Édimbourg, Royaume-Uni

Dorien M. Kimenaï

Department of Statistics, Faculty of Economics, Facultés Universitaires Catholiques de Mons, Louvain Academy, Mons, Belgium

Philippe Lehert

Département de médecine interne et Institut de recherche cardiovasculaire Maastricht, Maastricht University Medical Center, Maastricht, Pays-Bas

Coen DA Stehouwer

Département de médecine interne, Centre médical universitaire de Groningue, Université de Groningue, Groningue, Pays-Bas

Adrien Kooy

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JMGS a contribué à la conception du travail, effectué des mesures analytiques, recherché des données et rédigé le manuscrit. WMCT a recherché les données et révisé/édité le manuscrit. JMGS et WMCT ont contribué à parts égales à cet article. DMK a contribué à la conception du travail et à la discussion et a révisé/édité le manuscrit. PL a contribué à la discussion et révisé/édité le manuscrit. OB a contribué à la discussion et révisé/édité le manuscrit. Le CDAS a conçu la conception originale de l'essai HOME, a contribué à la discussion et a révisé/édité le manuscrit. AK a conçu la conception originale de l'essai HOME, a contribué à la discussion et a révisé/édité le manuscrit. SJRM a contribué à la conception du travail, a contribué à la discussion et a révisé/édité le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Steven JR Meex.

Les comités d'éthique médicale des hôpitaux participants ont approuvé le protocole d'essai. L'étude a été menée conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques (CPMP/ICH/135/95; 1996) et à la Déclaration d'Helsinki (version révisée, 2000).

N'est pas applicable.

SJRM a reçu des subventions de recherche, des honoraires de conférencier et des honoraires de consultation d'Abbott Laboratories et de Roche Diagnostics. Les autres auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Prévalence des niveaux de troponine T et I> 75e centile.

Prévalence des niveaux de troponine I dépassant le seuil de faible risque du fabricant.

Métriques du modèle linéaire à effets mixtes de la troponine I et de la troponine T. Tableau S2. Modèles mixtes stratifiés selon le sexe de la troponine I et de la troponine T. Tableau S3. Prévalence des troponines cardiaques élevées dans le groupe placebo par rapport à la metformine. Tableau S4. Modèles de pente aléatoire/interception aléatoire comme analyse de sensibilité pour la troponine I. Tableau S5. Modèles de pente aléatoire/interception aléatoire comme analyse de sensibilité pour la troponine T.

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Réimpressions et autorisations

Stultiens, JMG, Top, WMC, Kimenai, DM et al. Trajectoires de la metformine et des troponines cardiaques I et T à haute sensibilité chez les patients diabétiques de type 2 : une analyse post-hoc d'un essai contrôlé randomisé. Diabétol cardiovasculaire 21, 49 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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Reçu : 21 janvier 2022

Accepté : 10 mars 2022

Publié: 04 avril 2022

DOI : https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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