De nouvelles données sur les biomarqueurs attirent à nouveau les yeux sur l'huile minérale dans REDUCE

Les patients du bras placebo de REDUCE-IT, qui ont reçu de l'huile minérale, ont constaté une aggravation des niveaux de nombreux biomarqueurs liés à la maladie athéroscléreuse au cours de l'essai, tandis que ceux du bras icosapent éthyl (Vascepa; Amarin) ont vu des "changements minimes", une nouvelle analyse montre.

Avec l'huile minérale de qualité pharmaceutique, il y a eu des augmentations de l'interleukine-1β (IL-1β), de la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2), de l'interleukine-6 ​​(IL-6), de la lipoprotéine (a) et de l'homocystéine. Le cholestérol LDL oxydé et la protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP) ont également augmenté, conformément aux données publiées précédemment.

Ainsi, à la fin de l'étude, "les différences de traitement entre les groupes reflétaient largement les augmentations dans le groupe des huiles minérales", écrivent Paul M. Ridker, MD (Brigham and Women's Hospital), et ses collègues dans leur article, récemment publié dans Circulation.

Les résultats, obtenus à partir d'échantillons de sang mis en banque, alimentent un nouveau débat sur la manière dont le choix du placebo par REDUCE-IT devrait avoir un impact sur l'interprétation de ses données.

REDUCE-IT, présenté lors de la réunion 2018 de l'American Heart Association et publié dans le New England Journal of Medicine, a montré que l'icosapent éthyl, que l'organisme métabolise en acide eicosapentaénoïque (EPA), réduisait le risque relatif de MACE de 25 % dans les statines. patients traités avec des taux élevés de triglycérides et soit une maladie cardiovasculaire établie, soit un diabète plus des facteurs de risque.

Cependant, les résultats positifs de l'essai ont été entravés par des questions sur l'utilisation d'huile minérale, qui aurait des effets pro-inflammatoires. La discussion est devenue encore plus animée avec l'essai STRENGTH, testant une autre formulation d'acides gras oméga-3 (Epanova; AstraZeneca) contre un placebo d'huile de maïs, qui a été interrompue en raison de résultats médiocres. Le président du comité exécutif de STRENGTH est allé jusqu'à suggérer que REDUCE-IT était "un résultat faussement positif".

Si cet article n'explique pas les avantages et soulève peut-être des questions sur le placebo, je pense qu'il nous incombe de fournir une justification scientifique de ce qui se passe.Deepak L. Bhatt

Deepak L. Bhatt, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA), auteur principal du nouveau rapport et chercheur principal de REDUCE-IT, a déclaré à TCTMD qu'il restait indifférent aux modifications des biomarqueurs.

"Je pense qu'il n'y a rien dans ces données qui devrait changer la confiance que l'on a dans les résultats de l'essai clinique REDUCE-IT et la valeur supplémentaire de la prescription d'icosapent éthyl", a-t-il déclaré. Les biomarqueurs nouvellement rapportés ont tendance à être en corrélation avec ceux déjà rapportés, LDL et CRP, il n'est donc pas surprenant de les voir aller dans la même direction, a ajouté Bhatt.

Il a reconnu qu'il y a un "effet biologique direct potentiel" de l'huile minérale, mais a cité des données contraires. Au-delà de cela, cependant, les changements de biomarqueurs pourraient être considérés sous deux angles, a suggéré Bhatt. Il se peut que l'huile minérale ait effectivement eu un impact négatif sur les patients traités par placebo. Une autre possibilité, qu'il a déclaré favorable au comité directeur de l'essai, est que les deux groupes auraient vu les biomarqueurs se détériorer au cours du suivi, mais l'icosapent éthyl a en fait bloqué cette progression chez les patients qui l'ont reçu.

De plus, avec le placebo "dans de nombreux cas, les changements absolus de ces biomarqueurs étaient en fait inférieurs au niveau inférieur de quantification du test particulier utilisé, donc sur une échelle absolue, ils étaient assez faibles", a-t-il déclaré. Même s'il y avait des effets néfastes de l'huile minérale, ceux-ci ne seraient pas suffisants pour expliquer la réduction des résultats cliniques dans l'essai, a déclaré Bhatt. Au lieu de cela, il a attribué le bénéfice observé avec l'icosapent éthyl à "l'augmentation de 400 % des niveaux d'EPA que le médicament a produits" entre le départ et 1 an.

Dariush Mozaffarian, MD, DrPH (Friedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University, Boston, MA), qui a siégé au comité directeur exécutif de l'essai STRENGTH, a offert une autre perspective.

"C'est important parce qu'en regardant un éventail complet de biomarqueurs mesurés objectivement, le seul qui s'est amélioré de manière significative dans le groupe d'intervention était le cholestérol LDL et de nombreux autres se sont considérablement aggravés dans le groupe des huiles minérales, en particulier les marqueurs inflammatoires", a-t-il déclaré à TCTMD. "Donc, cela suggère que certains des avantages observés ne provenaient pas nécessairement des avantages de l'huile de poisson, mais des dommages de l'huile minérale."

Cela suggère que certains des avantages observés ne provenaient pas nécessairement des avantages de l'huile de poisson, mais des dommages de l'huile minérale.Dariush Mozaffarian

Mozaffarian a déclaré que, lors de la réalisation de STRENGTH, ils "ont utilisé une huile très courante qui n'est que dans le régime alimentaire des Américains et qui ne fera pas une énorme différence en arrière-plan". Avec l'huile minérale, "il existe des preuves [qu'elle] pourrait interférer avec l'absorption des statines et aussi avoir potentiellement [d'autres] effets négatifs" liés à l'inflammation et au microbiome, a-t-il poursuivi.

Ce qui est inquiétant, c'est que le risque représenté par les différents biomarqueurs pourrait être additif et expliquer davantage l'écart entre le placebo et l'icosapent éthyl que ce à quoi on pourrait s'attendre si seulement quelques-uns étaient élevés, comme indiqué précédemment dans le NEJM, a déclaré Mozaffarian. L'explication selon laquelle l'icosapent éthyl a des effets protecteurs n'est pas non plus convaincante, a-t-il ajouté. "J'ai regardé la CRP et l'ApoB dans les groupes témoins de plusieurs autres grands essais sur les triglycérides et ils n'augmentent pas dans le groupe témoin. Je pense donc que ce n'est tout simplement pas plausible."

Salim Virani, MD, PhD (Baylor College of Medicine/Michael DeBakey VA Medical Center, Houston, TX), a convenu que les changements de biomarqueurs sont importants dans REDUCE-IT.

"La question dans mon esprit à laquelle je ne peux pas pleinement répondre est la suivante : est-ce suffisant pour provoquer une réduction des risques relatifs et absolus aussi importante que celle que nous avons vue dans REDUCE-IT ?" a-t-il commenté à TCTMD, ajoutant: "Quelle proportion peut être expliquée par la modeste élévation du cholestérol LDL ainsi que les élévations que nous avons observées dans ces biomarqueurs inflammatoires?"

Il a également souligné que REDUCE-IT n'était pas le seul essai avec l'EPA à montrer un bénéfice, notant que JELIS, ainsi que les études d'imagerie EVAPORATE et CHERRY, étaient positifs pour l'EPA.

Conforme aux conclusions antérieures

Dans REDUCE-IT, les groupes placebo et traitement avaient des niveaux médians de biomarqueurs similaires au départ. Mais avec l'huile minérale, il y a eu des augmentations de plusieurs biomarqueurs au cours des 12 mois suivants : 28,9 % pour l'IL-1β, 18,5 % pour la Lp-PLA2, 16,2 % pour l'IL-6, 2,2 % pour la lipoprotéine (a) et 1,5 % pour homocystéine. Le cholestérol LDL oxydé a augmenté de 10,9 % et la hs-CRP de 21,9 %. Ces changements ont été maintenus à 24 mois. Avec 4 g/jour d'icosapent éthyl, les niveaux de biomarqueurs étaient largement similaires entre le départ et le suivi.

À la fin de l'étude, les différences entre les groupes étaient significatives pour tous ces biomarqueurs (P < 0,007), s'élevant à 2,4 % pour la Lp(a), 3,0 % pour l'homocystéine, 4,2 % pour les LDL oxydées, 19,8 % pour l'IL-6 , 26,2 % pour Lp-PLA2, 38,5 % pour hs-CRP et 48,7 % pour IL-β.

Ces données sont conformes à un examen antérieur des biomarqueurs de l'essai contenu dans un supplément accompagnant l'article du NEJM de 2018. Pour le groupe icosapent éthyl, cette analyse a montré des diminutions de 1,2 % des LDL à 1 an et de 13,9 % de la hs-CRP à 2 ans par rapport à la valeur initiale. Pour le groupe placebo, le LDL a augmenté de 10,9 % et la hs-CRP de 32,3 %.

Les données elles-mêmes fournissent un indice. La grande majorité du changement se situe entre la ligne de base et 12 mois. Beaucoup moins de changement entre 12 et 24 mois.

S'adressant à TCTMD, Bhatt a averti que tout ce qu'ils ont soumis au journal n'a pas été intégré à la version publiée. Il dit qu'il est compréhensible que certains soient préoccupés par les résultats, étant donné qu'il y a une image incomplète. "Je ne blâme personne", a déclaré Bhatt. "La façon dont le document est finalement sorti, il est [plus apte] à inciter" l'inflammation "dans la communauté plutôt que de fournir un véritable aperçu mécaniste."

Par exemple, une analyse prédéfinie qui n'a pas réussi à comparer les patients placebo sans modification des biomarqueurs au groupe icosapent éthyl. "Même si nous excluons les patients placebo de l'essai qui avaient des augmentations de ces biomarqueurs et ne regardions que ceux qui n'avaient pas d'augmentation", a expliqué Bhatt, "le médicament est toujours supérieur pour réduire les événements cardiovasculaires chez ces patients."

Mozaffarian a déclaré qu'il serait peut-être temps pour la Food and Drug Administration des États-Unis, qui a approuvé l'icosapent éthyl fin 2019, de demander au fabricant du médicament des informations supplémentaires. "Lorsque l'article original a été publié, j'espérais que la FDA ne l'approuverait pas sans au moins leur demander de faire un autre essai plus petit avec un placebo vraiment inerte et de simplement regarder les biomarqueurs" chez plusieurs centaines de personnes, a-t-il déclaré. "Je n'aurais pas approuvé le médicament sans le faire."

Pour l'instant, les cliniciens doivent suivre les directives de la FDA, sachant qu'il s'agit d'un agent approuvé, a ajouté Mozaffarian. "C'est juste une question de savoir si c'est peut-être moins bénéfique que nous ne le pensons. Il n'y a aucune preuve de préjudice."

L'huile minérale a eu un effet biologique, mais si cela était suffisant pour augmenter le risque CV et de quelle ampleur est la question clé. On peut faire de l'exercice de modélisation, mais c'est un exercice de spéculation ! Avons-nous besoin d'un essai décisif à la lumière de STRENGTH/OMEMI ? RESPECT-EPA ? Nouveau ? Placebo?

Le point à retenir, a déclaré Virani, est "nous devons vivre avec les données dont nous disposons pour prendre des décisions quotidiennes".

Lors du traitement de patients de type REDUCE-IT, avec une maladie cardiovasculaire établie ou un diabète plus des facteurs de risque, "d'abord et avant tout, nous devons nous assurer que toutes les autres thérapies dont nous disposons et qui ont des preuves beaucoup plus cohérentes sans controverse [sont] maximisées", a déclaré Virani. Cela comprend la thérapie aux statines, d'autres médicaments hypocholestérolémiants et les facteurs liés au mode de vie.

C'est l'approche adoptée par la voie de décision par consensus d'experts de l'American College of Cardiology 2021 pour l'hypertriglycéridémie persistante, dirigée par Virani. « Dans cette voie, l'utilisation de l'icosapent éthyl est la dernière étape. Avant cela, nous devons maximiser toutes ces autres thérapies », a-t-il déclaré, ajoutant : « Une fois que tout cela est fait et qu'un clinicien est toujours préoccupé par le risque résiduel après tout. autre est maximisé, il est peut-être raisonnable d'utiliser l'icosapent éthyl [sur la base de ce que nous savons]. Soyez toujours prêt à en savoir plus à ce sujet. L'utiliser avec un esprit ouvert et avoir cette conversation avec le patient, également, est probablement dans mon intérêt. attention au chemin à suivre."

Bien que pour Bhatt, les données sur l'EPA soient cohérentes et convaincantes, il a convenu qu'il valait la peine de rechercher la clarté. Il espère qu'à l'avenir, ils pourront utiliser leur sang en banque pour analyser des biomarqueurs supplémentaires qui pourraient être plus directement liés à l'EPA. "Si cet article n'explique pas les avantages et soulève peut-être des questions sur le placebo, je pense qu'il nous incombe de fournir une justification scientifique de ce qui se passe", a confirmé Bhatt.

Dans leur article, les chercheurs mentionnent plusieurs cibles possibles pour une étude plus approfondie. "Les pro-résolutions spécialisées et d'autres médiateurs anti-inflammatoires, par exemple, sont de puissantes molécules anti-inflammatoires produites à partir d'EPA, et l'EPA peut réduire la production de facteurs pro-inflammatoires à partir de l'acide arachidonique de manière compétitive", écrivent-ils. "Aucun de ceux-ci, cependant, n'a été mesuré dans REDUCE-IT, ni d'autres biomarqueurs tels que les céramides et l'acétylation des glycoprotéines."

Robert A. Harrington, MD (Université de Stanford, CA), dans un éditorial d'accompagnement, se tourne également vers l'avenir.

"La dure réalité est que nous nous retrouvons avec des incertitudes et les questions soulevées par l'utilisation de l'huile minérale comme placebo ne peuvent être résolues que par un autre ECR", écrit-il. "Bien que cette recommandation s'accompagne de la reconnaissance du temps, des efforts et des ressources financières nécessaires pour mener à bien un autre essai, elle est importante du point de vue de la santé publique étant donné le grand nombre de patients à haut risque qui pourraient être envisagés pour un traitement par icosapent éthyl ."

Note: Lors de sa publication initiale, cette histoire mentionnait à tort la dose d'icosapent éthyle dans REDUCE-IT à 4 mg/jour. La dose correcte est de 4 g/jour.

Caitlin E. Cox est rédactrice en chef de TCTMD et produit le podcast Rox Heart Radio. Son travail sur les maladies vasculaires périphériques en ambulatoire…

Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. Effets d'un traitement randomisé avec l'icosapent éthyl et un comparateur d'huile minérale sur l'interleukine-1β, l'interleukine-6, la protéine C-réactive, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité oxydées, l'homocystéine, la lipoprotéine(a) et la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines : Sous-étude sur les biomarqueurs informatiques. Circulation. 2022;Epub avant impression.

Harrington RA. Essais et tribulations d'essais cliniques randomisés. Circulation. 2022;Epub avant impression.

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