PLA2G7 : un nouvel acteur pour façonner le métabolisme énergétique et la durée de vie

Transduction de signal et thérapie ciblée volume 7, numéro d'article : 195 (2022) Citer cet article

2082 accès

Détails des métriques

Dans une étude récente publiée dans la science, Spadaro et ses collègues ont décrit la régulation à la baisse de PLA2G7 par une restriction calorique soutenue comme un facteur crucial pour abaisser les mécanismes inflammatoires et contribuer à la longévité. L'identification de PLA2G7 en tant que gène régulateur critique est importante pour mieux comprendre le rôle du métabolisme du tissu adipeux dans la régulation des effets métaboliques immunitaires. Ces données montrent que la restriction calorique (RC) à long terme améliore la santé et prolonge l'espérance de vie.1

La RC chronique à 40 % augmente la sensibilité aux infections chez les souris, raccourcissant leur durée de vie. En revanche, l'analyse CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing of Energy) a révélé qu'une RC modérée chez l'homme sur 24 mois ne réduisait pas les fonctions immunitaires. Une RC soutenue de 14 % était associée à une amélioration du métabolisme du tissu adipeux, à une diminution de l'inflammation et à une réduction de la lipoatrophie thymique. Spadaro et al. ont découvert qu'un faible taux d'acétyl hydrolase du facteur d'activation plaquettaire (PLA2G7) est corrélé aux conséquences immunométaboliques de la RC et contribue à une diminution de l'inflammation et à une durée de vie plus longue chez les adultes d'âge moyen en bonne santé.1 PLA2G7 est une phospholipase A2 indépendante du calcium associée aux lipoprotéines impliquée dans la catabolisme lors des réponses au stress inflammatoire et oxydatif.

Des réponses immunologiques divergentes ont été observées chez les animaux avec 40 % de RC, y compris une plus grande sensibilité aux infections virales et bactériennes. Cela pourrait être causé par une immunité réduite, car dans le contexte de la RC, les ressources énergétiques sont utilisées pour l'entretien des cellules somatiques plutôt que pour les fonctions immunomodulatrices à forte intensité énergétique. 40% CR provoque une réponse au stress dommageable chez les rongeurs via les glucocorticoïdes. Dans l'essai CALERIE, une RC soutenue modeste chez des adultes en bonne santé a entraîné une amélioration de la thymopoïèse et de la mobilisation des lipides ectopiques intrathymiques. Le vieillissement du thymus précède généralement le vieillissement d'autres organes.1 Les auteurs ont utilisé ces mesures pour définir la fonction thymique, car l'accumulation de lipides thymiques et la baisse de la production de lymphocytes T sont liées au vieillissement du thymus. Le volume thymique total a augmenté chez les participants à l'étude CALERIE, comme en témoigne une expansion des cercles d'excision des récepteurs des lymphocytes T de l'articulation signal (sjTREC) après 24 mois de RC par rapport à la valeur initiale. Les sjTREC sont des marqueurs des lymphocytes T nouvellement générés dans le thymus et sont liés à une bonne fonction thymique.

Pour 14 % de RC chez l'homme, une transformation de la reprogrammation transcriptionnelle a été identifiée dans le tissu adipeux, par exemple, des réponses anti-inflammatoires plus faibles, comme en témoignent moins de lymphocytes et des niveaux inférieurs de cytokines pro-inflammatoires. L'expression de PLA2G7 s'est avérée réduite sur la base des données de séquençage de l'ARN du tissu adipeux total. Des souris appauvries en Pla2g7 ont été générées pour étudier fonctionnellement cette découverte, ces souris ont été protégées contre la prise de poids et la stéatose hépatique lorsqu'elles étaient nourries avec un régime riche en graisses. L'augmentation de la lipolyse du tissu adipeux, indiquée par des niveaux accrus de glycérol et d'acides gras libres, pourrait être l'un des mécanismes à l'origine de l'amélioration du phénotype chez les animaux déficients en Pla2g7 (Fig. 1).

L'amélioration de la santé et la réduction de l'inflammation grâce à la restriction calorique (CR) via la régulation négative de Pla2g7. Une thymopoïèse améliorée est constatée par une génération accrue de lymphocytes T et des niveaux plus élevés de cercles d'excision des récepteurs des lymphocytes T à articulation signal (sjTREC) après une RC de 14 % pendant 24 mois. L'accumulation de lipides thymiques après 24 mois de RC a été réduite chez les humains d'âge moyen en bonne santé, ce qui a été utilisé pour estimer la longévité. Après RC, la réduction du tissu adipeux représentait 78 % de la perte de poids globale. L'augmentation de la lipolyse, démontrée par des niveaux plus élevés de glycérol et d'acides gras libres (FFA), a contribué à créer un environnement anti-inflammatoire et à améliorer le métabolisme du tissu adipeux. On pense que la régulation à la baisse du facteur d'activation plaquettaire acétyl hydrolase (PLA2G7) chez les humains souffrant de RC est à l'origine de ces effets, qui médient les effets immuno-métaboliques qui contribuent à réduire l'inflammation et à prolonger la durée de vie. La technique CRISPR Cas a été utilisée pour générer des souris knock-out Pla2g7−/−, qui étaient protégées contre la prise de poids et la stéatose lorsqu'elles étaient nourries avec un régime riche en graisses (HFD). La production de thymocytes et le volume thymique ont été augmentés chez ces animaux, mettant en évidence les effets régulateurs de PLA2G7 dans la cohorte humaine. Par rapport aux témoins de type sauvage, la réduction des cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interleukine-1ß (IL1ß) et la caspase 1, a contribué au meilleur phénotype de ces souris après l'âge de 24 mois. De plus, ces souris Pla2g7-/- ont révélé un changement de polarisation des macrophages, avec moins de macrophages M1 pro-inflammatoires et plus de macrophages M2 immunorégulateurs circulant dans la circulation sanguine. Dans les macrophages appauvris en PLA2G7, l'inflammation systémique totale a été réduite, ce qui a entraîné une réduction significative des niveaux d'interleukine 6 (IL6) et d'interleukine 12 (IL12) ainsi que des marqueurs tumoraux. Ce chiffre a été conçu à l'aide de smart.servier.com

Des résultats récents dans les maladies auto-immunes ont montré qu'un métabolisme lipidique anormal déclenche une inflammation en provoquant un stress oxydatif. En conséquence, des quantités plus élevées d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont produites, entraînant l'activation des macrophages.2 Les scientifiques ont découvert une diminution des macrophages M1 et une expression plus faible des cytokines pro-inflammatoires caractéristiques du phénotype immunologique des souris Pla2g7. Cependant, les macrophages CD206 + ont augmenté après la suppression de Pla2g7. Les macrophages M2 résolvent l'inflammation et favorisent la réparation des tissus. Spadaro et al. ont généré des macrophages défectifs en Pla2g7 pour démêler le rôle de Pla2g7 dans le contrôle des voies inflammatoires fondamentales. Ces macrophages ont démontré une activation réduite des marqueurs indiquant l'activation de l'inflammasome en réponse à la stimulation des lipopolysaccharides (LPS) et des céramides. L'activation de Nlrp3 induite par les céramides a été liée à l'involution thymique liée à l'âge. Les souris knock-out Pla2g7 avec une durée de vie de 24 mois avaient un volume thymique plus important et un nombre plus élevé de thymocytes. Le déficit en Pla2g7 protège ainsi contre l'involution thymique liée à l'âge. Ces résultats chez la souris étaient cohérents avec les résultats chez l'homme, qui ont montré une régulation négative de PLA2G7 pendant une RC soutenue.

Des études récentes confirment la pertinence de Pla2g7 pour façonner le phénotype immunitaire chez l'homme et la souris.2,3,4 Les niveaux de Lp-PLA2 (codés par Pla2g7) ont été étudiés en tant que biomarqueur possible dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), une maladie révélatrice de vieillissement accéléré. Dans le contexte de l'inflammation chronique, la Lp-PLA2 a été augmentée. Dans l'étude de Spadaro et ses collègues, cependant, il y avait une association positive entre l'IMC et les niveaux de Pla2g7, indiquant sa régulation par la composition corporelle. Ce travail met en évidence le rôle de Pla2g7 dans le contrôle de la réponse immunitaire en modifiant la polarisation des macrophages en examinant la réponse inflammatoire chez les patients atteints de MPOC.4

Il a également été démontré que Lp-PLA2 a une fonction significative dans la modulation de la polarisation des macrophages inflammatoires (M1) chez les animaux atteints d'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). Les effets de la Lp-PLA2 sur la polarisation de M1 ont été médiés par les LDL oxydées (oxLDL) et la lysophosphatidylcholine (lysoPC), qui pourraient être inversées par un inhibiteur de la Lp-PLA2. L'inhibition de Pla2g7 est non seulement bénéfique pour les maladies auto-immunes telles que l'EAE, mais elle est également utile pour réduire l'inflammation cardiaque. Le darapladip, un inhibiteur de Lp-PLA2, a réduit les taux d'angiotensine II, ce qui a réduit l'activation de nlrp3. Ces mécanismes de régulation sont probablement impliqués dans la régulation à la baisse de la transformation des fibroblastes médiée par les macrophages.3

La régulation négative de Pla2g7 a été proposée par Spadaro et al. comme un mécanisme potentiel pour obtenir les avantages favorables de la RC. Chez les personnes en bonne santé, 14 % de RC ont entraîné une réduction considérable du poids total (11,6 %) et une perte de tissu adipeux viscéral (VAT) (78 %). On pense que la perte de TVA est l'un des processus sous-jacents expliquant les avantages favorables de la RC, compte tenu des effets régulateurs précédemment décrits dans le métabolisme du tissu adipeux. Même si la sarcopénie est un facteur de risque important pour la progression de nombreuses maladies, l'analyse de la cohorte CALERIE a révélé que la perte de tissu maigre ne représentait que 17,5 % de la perte totale de tissu, la force musculaire était en effet préservée chez les adultes sains qui ont participé à la étude.5

Les résultats de Spadaro et ses collègues soulignent l'importance de la CR dans la réduction de l'inflammation et valident son influence sur la durée de vie en accord avec d'autres publications.2,4 L'identification de Pla2g7 en tant que gène régulateur critique est une avancée significative dans la compréhension du rôle du métabolisme du tissu adipeux dans régulation des effets immuno-métaboliques. La découverte de Pla2g7 en tant que régulateur clé de la polarisation des macrophages devrait aider à mieux comprendre les voies inflammatoires dans le tissu adipeux. Ces données favorables montrent que la RC à long terme améliore la santé et prolonge l'espérance de vie. Une réduction déséquilibrée de l'apport calorique, en revanche, pourrait augmenter considérablement la morbidité et la mortalité dues à la perte musculaire et à la rupture de processus immunomodulateurs énergétiquement coûteux. Ceci est évident chez les patients souffrant d'anorexie. Par conséquent, viser un RC modéré est essentiel. Les résultats de Spadaro et al mettent l'accent sur des recherches supplémentaires pour déterminer les valeurs seuils pour des objectifs de RC optimaux.

Spadaro, O. et al. La restriction calorique chez l'homme révèle des régulateurs immunométaboliques de l'étendue de la santé. Sciences 375, 671–677 (2022).

Article CAS Google Scholar

Li, Q. et al. La voie du signal médiée par le récepteur lipidique G2A joue un rôle essentiel dans la réponse inflammatoire en favorisant l'activation classique des macrophages. J. Immunol. 206, 2338-2352 (2021).

Article CAS Google Scholar

Lv, SL et al. L'inhibition de la Lp-PLA2 prévient l'inflammation cardiaque et la fibrose induites par l'Ang II en bloquant l'activation de l'inflammasome du macrophage NLRP3. Acta Pharma. Péché. 42, 2016-2032 (2021).

Article CAS Google Scholar

Deng, M. et al. Identification du biomarqueur lié à l'inflammation Lp-PLA2 pour les patients atteints de MPOC par une analyse complète. Devant. Immunol. 12, 670971 (2021).

Article CAS Google Scholar

Shen, W. et al. Effet d'une restriction calorique de 2 ans sur la taille des organes et des tissus chez des adultes non obèses de 21 à 50 ans dans un essai clinique randomisé : l'étude CALERIE. Suis. J.Clin. Nutr. 114, 1295-1303 (2021).

Article Google Scholar

Télécharger les références

Cette étude a été soutenue par la Fondation allemande pour la recherche Tr 285/10-2 et CRC1382 (Project-ID 403224013) to CT, The HDHL-INTIMIC Di-Mi-Liv to CT, BMBF Knowledge Platform on Food, Diet, Intestinal Microbiomics and Human Santé à CT

Financement Open Access activé et organisé par Projekt DEAL.

Département de médecine III, Hôpital universitaire RWTH Aachen, Aix-la-Chapelle, Allemagne

Lena Susanna Candels, Svea Becker et Christian Trautwein

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Correspondance à Christian Trautwein.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support ou format, à condition que vous accordiez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Candels, LS, Becker, S. & Trautwein, C. PLA2G7 : un nouvel acteur dans le façonnement du métabolisme énergétique et de la durée de vie. Sig Transduct Target Ther 7, 195 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

Télécharger la citation

Reçu : 31 mars 2022

Révisé : 27 mai 2022

Accepté : 05 juin 2022

Publié: 17 juin 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

Toute personne avec qui vous partagez le lien suivant pourra lire ce contenu :

Désolé, aucun lien partageable n'est actuellement disponible pour cet article.

Fourni par l'initiative de partage de contenu Springer Nature SharedIt