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IMMUNOTHÉRAPIE

Leucémie (2023)Citer cet article

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Dans la transplantation haplo-identique HLA, les cellules T régulatrices (Tregs) co-infusées avec des cellules T conventionnelles (Tcons) protègent contre la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) tout en maintenant l'effet du greffon contre la leucémie (GvL) [1,2,3] . La prévention de la GvHD pourrait être due à la régulation négative dépendante de CTLA-4 de CD80/CD86 sur les cellules dendritiques (CD) [4] tandis que l'effet GvL pourrait être lié à la capacité des Tregs à réduire l'expansion des cellules T, mais pas leur activation [ 5]. Ici, nous avons décrit la localisation sélective des Tregs CD161+ dans la moelle osseuse des patients greffés. Cette population, déjà décrite comme capable de produire des cytokines pro-inflammatoires [6], peut être fondamentale pour développer un microenvironnement capable de maintenir un effet GvL. 20 patients ont été recrutés (méthodes supplémentaires) et ont reçu une haplo-GCSH avec 2 × 106/kg de Tregs, 1 × 106/kg de Tcons et une mégadose de cellules CD34+ [1,2,3]. Des échantillons de sang périphérique (PB) et de moelle osseuse (BM) ont été prélevés 1, 3, 6 et 12 mois après la transplantation.

Les BM- et PB-DC ont été analysés sur BD FACS Lyric System (BD Biosciences, La Jolla, CA), en utilisant les anticorps répertoriés dans le tableau supplémentaire 1. Les DC ont été triées en utilisant des anti-CD123 (pour les DC plasmacytoïdes, pDC) et des anti- Abs CD11c (pour les DC myéloïdes, les mDC) (Tableau supplémentaire 1) et analysés, par RT-PCR en temps réel, pour l'expression de l'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO-1), de l'interleukine (IL)-6, de l'IL -10, Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) et Transforming Growth Factor Beta 1 (TGFB1) (Tableau supplémentaire 2). Les DC BM- et PB-CD11c+ ont été prélevées chez des patients et co-cultivées avec des cellules CD3+ autologues. Pour générer des Treg CD161 +, des cellules ont été purifiées à partir de PB de donneurs sains (HD), cultivées avec IL-2, IL-6 et TGF-β et utilisées pour des essais fonctionnels (voir Méthodes supplémentaires).

Le test t de Student et l'analyse ANOVA ont été effectués, suivis du test de comparaison multiple de Tukey et Sidak. Tous les tests statistiques ont été évalués à un niveau α de 0,05, en utilisant Stata, version 13 (StataCorp, College Station, TX, USA ; RRID :SCR_012763) et le logiciel GraphPad Prism, version 9 (RRID : SCR_002798, San Diego, CA, USA) .

Le résultat clinique des patients inclus (GvHD ; Relapse rate ; TRM) était conforme aux données publiées [3]. Tous les patients inscrits ont un chimérisme donneur complet. L'analyse par cytométrie en flux a révélé que le pourcentage de mDC était significativement plus élevé dans les échantillons de BM (intervalle : 0, 16 à 2, 03%) que dans les échantillons de PB (intervalle de 0 à 0, 18%) au cours du premier mois après la transplantation (Fig. 1A). Les mDC dérivés de BM exprimaient des niveaux plus élevés du récepteur co-stimulateur CD86 (gammes MFI PB : 411-548 ; BM : 603-859) 12 mois après la transplantation (Fig. 1B). Aucune différence n'est apparue dans les pDC. La RT-PCR a montré que, dans les PB-mDC, l'expression de l'IL-6 et du TGF-β diminuait progressivement après la transplantation, alors qu'elle restait presque inchangée dans les BM-mDC (Fig. 1C, D). Pour cette raison, douze mois après la transplantation, la sécrétion d'IL-6 dans les PB-mDC était significativement plus faible que dans les BM-mDC (Fig. 1C). D'autre part, l'expression du régulateur de point de contrôle immunitaire PD-L1 est restée extrêmement élevée dans les PB-mDC, par rapport aux BM-mDC (Fig. 1E). Cela indique la présence d'une signature immunosuppressive dans les PB-mDC. L'expression des molécules costimulatrices et des points de contrôle immunitaires était similaire à celle de Carenza et al. [7].

A Le pourcentage de mDC était plus élevé chez BM que chez PB, dans le premier mois après la greffe (*test t de Student : p < 0,05). Les mDC dérivés de B BM exprimaient des niveaux plus élevés du récepteur co-stimulateur CD86 (indiqués sous forme de valeurs MFI), par rapport aux mDC dérivés de PB (** test t de Student : p < 0,01). C, D La RT-PCR en temps réel a montré la diminution progressive de l'expression de l'IL-6 et du TGF-β, après transplantation, dans les PB-mDC, tandis que leurs niveaux dans les BM-mDC restent stables. (*Test t de Student : p < 0,05). E La RT-PCR en temps réel a montré des niveaux de PD-L1 significativement plus élevés dans les PB-mDC que dans les BM-mDC (*test t de Student : p < 0,05 ; ***test t de Student : p < 0,001). Toutes les données (A–E) sont représentées sous forme de moyenne ± SD. F Les pourcentages de lymphocytes T CD3+, CD4+ et CD8+ étaient comparables (test t de Student : p > 0,05) entre BM et PB et entre les phases de suivi précoce et tardive (ANOVA : p > 0,05). Les données sont représentées sous forme de moyenne. G Panneau de gauche. Les lymphocytes T CD8+ dérivés de BM affichaient une expression plus élevée du récepteur co-stimulateur CD28 que les lymphocytes T CD8+ dérivés de PB (30,3 % ± 18,8 vs 9,2 % ± 4,9 ; * Test t de Student : p < 0,05). Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD. Panneau de droite. L'expression de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-1 était significativement plus élevée dans les CD4+ dérivés de PB (69 % ± 29 vs 24 % ± 11 ; *test t de Student : p < 0,05) et les CD8+ (65 % ± 25 vs 4 % ± 3 ; * Test t de Student : p < 0,05) que dans les lymphocytes T dérivés de BM. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD. Les co-cultures H CD3+/CFSE+-mDCs ont montré un taux de prolifération des lymphocytes T significativement plus élevé lorsque les lymphocytes T étaient cultivés en présence de BM-mDCs (25 % ± 7,2 vs 6,7 % ± 8,7 ; *Test de Student : p < 0,05 ). Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD de 3 expériences indépendantes.

L'analyse du compartiment des cellules T a montré que, bien que les pourcentages de cellules CD3+, CD4+ et CD8+ dans BM et PB étaient comparables (Fig. 1F), les cellules T CD8+ dérivées de BM, au 3ème mois, affichaient une expression plus élevée de la co -récepteur stimulateur CD28, par rapport aux cellules T CD8 + dérivées de PB (30, 3 ± 18, 8 vs 9, 2 ± 4, 9; test t de Student: p <0, 05) (Fig. 1G Panneau de gauche). De plus, l'expression de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-1 était significativement plus élevée, au 3ème mois, à la fois dans les CD4+ dérivés de PB (69 % ± 29 vs 24 % ± 11) et les CD8+ (65 % ± 25 vs 4 % ± 3 Test t de Student : p < 0,05) lymphocytes T que dans les lymphocytes T dérivés de BM (Fig. 1G Panneau de droite). Les lymphocytes T du BM et du PB expriment de très faibles niveaux du marqueur d'épuisement des lymphocytes T TIM3 (CD8+ : 1,93 % ± 1,46 dans le PB contre 1,87 % ± 1,45 dans le BM ; CD4+ : 1,10 % ± 1,22 dans le PB contre 5,43 % ± 5,35 dans BM), sans différence significative entre les deux compartiments (test t de Student : p > 0,05). Le sauvetage des cellules CD8+ par le ciblage de PD-1 dépend de CD28 et le récepteur costimulateur des lymphocytes T est une cible principale pour l'inhibition de PD-1 [8].

Pour étudier le rôle des mDC dans l'activation/l'inhibition des lymphocytes T dans le microenvironnement BM ou PB des patients transplantés, nous avons réalisé des cultures mixtes de lymphocytes dans lesquelles des lymphocytes T CD3+ (obtenus à partir de patients au 3ème mois post-transplantation) ont été cultivés avec mDC autologues dérivés de BM ou de PB. Ces études in vitro ont démontré que la prolifération des lymphocytes T était significativement plus élevée (25 % ± 7,2 contre 6,7 % ± 8,7 ; test t de Student : p < 0,05) lorsque les lymphocytes T étaient cultivés en présence de mDC dérivés de BM (Fig. 1H) .

Ces données montrent que la transplantation haplo-identique, associée à l'immunothérapie Tregs/Tcons, favorise la reconstitution de DCs avec un phénotype activateur dans le BM et une activité tolérogène dans le PB. De plus, nous avons analysé les données de cytométrie en flux d'échantillons BM et PB, en utilisant l'algorithme T-Rex (Tracking Responders Expansion). Cette analyse d'apprentissage automatique non supervisée nous a conduit à identifier un groupe spécifique de cellules Treg, caractérisé par la positivité CCR4, CD161 et HLA-DR, dans le BM des patients transplantés (Fig. 2A-C), à partir des premiers mois après la greffe . Cette population [6], présente des caractéristiques phénotypiques similaires à d'autres sous-populations de cellules Treg, mais peut être induite à exprimer le profil phénotypique des cellules Th17 en présence de cytokines inflammatoires. En particulier, ces cellules Treg se sont révélées enrichies dans les articulations enflammées des patients atteints d'arthrite inflammatoire, par rapport au sang périphérique. Cependant, des analyses in vitro suggèrent que la production d'IL-17 par cette sous-population de cellules Treg à « potentiel IL-17 » ne s'accompagne pas nécessairement de l'acquisition d'une fonction pro-inflammatoire [9]. Fait intéressant, le pourcentage de Tregs CD161 + n'était pas différent entre les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et de leucémie aiguë lymphoblastique (Fig. 1C supplémentaire). Étant donné que la RT-PCR en temps réel a montré une expression constante de l'IL-6 et du TGF-β dans les BM-mDC, et qu'il a déjà été démontré que ces deux cytokines peuvent induire le phénotype Th17 dans les cellules T naïves [10], nous avons émis l'hypothèse que ils pourraient également jouer un rôle dans le développement de cette sous-population de Treg. Pour confirmer ces hypothèses, nous avons stimulé, in vitro, des Tregs activés, purifiés à partir de PB de HDs, avec de l'IL-6, du TGF-β ou les deux et avons constaté que les cellules stimulées avec l'association des deux cytokines montraient, après dix jours de culture , une expression significativement plus élevée de CD161 (One-way ANOVA, test Tukey HSD : p < 0,01), par rapport aux cellules non traitées ou traitées avec IL-6 ou TGF-β seul (Fig. 2D).

Un panneau supérieur. Graphique UMAP avec analyse T-REX des Tregs de la moelle osseuse et du sang périphérique sur la base d'un seuil statistique de changement ≥ 95 % des phénotypes cellulaires. Les couleurs rose et rouge indiquent les régions de changement phénotypique identifiées par T-REX avec une représentation plus élevée dans les échantillons de moelle osseuse. Les zones bleues sont enrichies en sang périphérique. (Couleurs claires : changement de 85 à 95 %, couleurs sombres : changement de ≥95 %). Panneau inférieur. Regroupement DBSCAN pour les zones de changement ≥ 95 %. B Heatmap montrant l'enrichissement MEM des marqueurs Treg dans les clusters DBSCAN. C Pourcentage de Tregs avec une expression élevée de CCR4, CCR6, CD161, CD39, HLA-DR dans la moelle osseuse et les échantillons de sang périphérique. Chaque patient est représenté par une ligne. *p < 0,05 (test de Wilcoxon bilatéral apparié). Les Tregs dérivés de D PB (CD4+CD25highCD127-/low), traités à la fois avec IL-6 et TGF-β, ont montré, après 10 jours de culture, une expression significativement plus élevée de CD161 (One-way ANOVA, test Tukey HSD : * p < 0,05, ** p < 0,01), par rapport aux cellules non traitées ou traitées avec IL-6 ou TGF-β seul. Non traité = cellules uniquement activées avec T Cell TransAct™ et IL-2. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SD de 3 expériences indépendantes. E Les graphiques montrent l'activité fonctionnelle des CD161+ Tregs. Panneau de gauche. Activité de suppression des Tregs CD161+ et des Tregs expansés, appelés Tregs, sur la prolifération des Trans Act stimulés-Tcons dans une réaction lymphocytaire mixte réalisée pendant 4 jours. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± ET de 3 expériences indépendantes (ANOVA à deux facteurs, test de comparaison multiple de Sidak ; ****p < 0,0001 ; ***p = 0,0009). Panneau de droite. Destruction de la lignée cellulaire K562 par Tcons, ratio effecteur : cible 1:20. Lorsque cela est indiqué, les Tcons ont été co-colturés avec des Tregs CD161+ et des Tregs étendus, appelés Tregs, à différents rapports Tregs:Tcons, 1:2 et 1:5 respectivement (moyenne ± SD de 3 expériences ; ANOVA unidirectionnelle, comparaison multiple de Tukey test : Tcons seul vs + CD161+ Tregs ratio 1:2 **p = 0,001 ; vs + Tregs ratio 1:2 ****p < 0,0001 ; vs + CD161+ Tregs ratio 1:5 *p = 0,021 ; vs + Tregs ratio 1:5 ****p < 0,0001 ; + CD161+ vs rapport Tregs 1:2 *p = 0,011 ; + CD161+ vs rapport Tregs 1:5 *p = 0,015). F Analyse par cytométrie en flux de l'expression de RORγt, FOXP3, HLA-DR, CCR4 et CCR6 sur les Tregs CD161+, définis comme CD45+CD3+CD4+CD25highCD127-/lowCD161+ et Tregs étendus, appelés Tregs et définis comme CD45+CD3+ CD4+CD25highCD127-/low (moyenne ± SD de 3 expériences ; ANOVA bidirectionnelle, test de comparaison multiple de Sidak, **p = 0,005 ; ****p < 0,0001).

De plus, pour mieux étudier les Tregs CD161 + générés in vitro, nous avons effectué des tests de suppression et de cytotoxicité en utilisant comme contrôle une population de cellules Treg expansées dérivées des mêmes donneurs (n = 3 cas) [11, 12]. Pour le test de suppression, les Tcons ont été cultivés avec des Tregs CD161+ autologues ou des Tregs expansés à des rapports Treg/Tcons de 1:2 et 1:5. Après quatre jours de culture, nous avons montré une activité suppressive significativement plus faible médiée par les Tregs CD161+ par rapport aux Tregs expansés aux ratios Treg/Tcons de 1:2 et 1:5, respectivement (28,7 % ± 2,1 ; 17,3 % ± 3,8 ; 44,2 % ± 7,2 ; 26,7 % ± 1,1 ; ANOVA à un facteur : ****p < 0,0001 ; ***p = 0,0009, Fig. 2E Panneau de gauche). Inversement, le test de cytotoxicité a été effectué 24 heures après la co-culture de Tcons avec des cellules Treg CD161+ autologues ou des cellules Treg expansées (rapports Tregs/Tcons 1:2 et 1:5) en présence de la lignée cellulaire tumorale K562 (Méthodes supplémentaires) ont démontré que les Tregs CD161+ permettent une destruction tumorale médiée par Tcons significativement plus élevée par rapport aux cellules Treg expansées à des rapports Treg/Tcons de 1:2 et 1:5, respectivement (38,9 % ± 7,0 vs 22,2 % ± 5,5 ; 46,7 % ± 4,3 vs 30,9 % ± 2,3 ; ANOVA unidirectionnelle : * p = 0,0108 ; * p = 0,015, figure 2E, panneau de droite). Dans l'ensemble, nous avons constaté que les cellules Treg CD161 + suppriment la prolifération des Tcons dans une moindre mesure par rapport aux cellules Treg étendues et favorisent une capacité de destruction médiée par Tcon "permissive". Ces données suggèrent le rôle des Tregs CD161+ dans la médiation de l'inclinaison vers la direction GvL.

De plus, une analyse approfondie du phénotype CD161 + Treg a montré une expression plus élevée de CCR4, CCR6 et HLA-DR, par rapport aux Tregs étendus. Les Tregs CD161+ ont également montré une expression plus élevée de RORγt, qui est le facteur de transcription de la lignée Th17 [13]. Au contraire, l'expression de FOXP3 ne différait pas entre les deux populations cellulaires, corroborant la preuve qu'elles sont toutes deux des Tregs (Fig. 2F).

D'autres études sont nécessaires pour clarifier si les Tregs CD161+ n'ont qu'un rôle permissif vis-à-vis de la GvL ou s'ils ont un rôle actif, exerçant une action pro-inflammatoire dans le microenvironnement de la moelle osseuse. Cependant, nos résultats suggèrent que les Tregs CD161+ proviennent de l'interaction des Tregs avec les mDCs dérivés de BM [14], qui produisent de l'IL-6 et du TGF-β.

Ces résultats sont en accord avec ce qui a été observé par Ruggeri et al. [15] qui émettent l'hypothèse que la capacité des Tregs donneurs à entraver la GvHD, tout en maintenant la réactivité de la GvL, est due au phénotype prévalent CD45RO+CXCR4-, qui les empêcherait de se localiser et d'exercer leur activité suppressive dans la moelle osseuse. Ainsi, le mécanisme proposé par Ruggeri et al. pourrait prévaloir dans les premières semaines post-greffe, tandis que, dans les mois suivants, le maintien d'une réactivité GvL efficace pourrait être dû au développement, dans la moelle osseuse, de la population Treg CD161+.

Une compréhension plus approfondie des interactions entre les Tregs et les DC pourrait servir de base à de futures stratégies thérapeutiques capables de promouvoir sélectivement la GvL dans le MB et d'induire un microenvironnement immunosuppresseur dans les tissus périphériques, contrecarrant ainsi l'apparition de la GvHD.

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Ce travail a été soutenu par l'Association italienne contre la leucémie-lymphome et le myélome (AIL), section L'Aquila, Italie. Cette recherche a été financée par le ministère italien de la Santé (Finalized Research, RF-2016-02364383 to MDI).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Francesco Guardalupi, Carlo Sorrentino.

Département de médecine et des sciences du vieillissement, Université de Chieti-Pescara, Chieti, Italie

Francesco Guardalupi, Carlo Sorrentino, Giulia Corradi, Francesca Ulbar, Bianca Fabi & Mauro Di Ianni

Département d'hématologie oncologique, hôpital de Pescara, Pescara, Italie

Raffaella Giancola, Stefano Baldoni, Francesco Restuccia, Stella Santarone, Patrizia Accorsi & Mauro Di Ianni

System Cancer Immunology, Comprehensive Cancer Centre, King's College London, Londres, Royaume-Uni

Rosa Andres Ejarque, Jessica Timms et Shahram Kordasti

Département de médecine et de chirurgie, Université de Pérouse, Pérouse, Italie

Paolo Sportoletti, Filomena De Falco, Emanuela Rosati, Alessandra Carotti, Franca Falzetti, Andrea Velardi, Massimo Fabrizio Martelli, Antonio Pierini & Loredana Ruggeri

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Tous les auteurs ont révisé et approuvé la version finale de l'article. FG, CS, GC, RG, SB, FU, BF, FDF, RAE, JT ont effectué des recherches expérimentales in vitro, interprété des données et effectué des analyses statistiques et des chiffres ; SK a supervisé les données expérimentales ; SS, FR, AC, FF, AP, LR, AV et MFM ont réalisé l'essai clinique et fourni des données cliniques ; PA, PS et ER ont fourni des suggestions critiques ; MDI a conçu la recherche, conçu le projet et supervisé les travaux; FG, CS, GC et MDI ont rédigé l'article.

Correspondance à Mauro Di Ianni.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Guardalupi, F., Sorrentino, C., Corradi, G. et al. Un environnement pro-inflammatoire dans la moelle osseuse des patients transplantés Treg correspond à l'effet du greffon contre la leucémie. Leucémie (2023). https://doi.org/10.1038/s41375-023-01932-x

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Reçu : 21 janvier 2023

Révisé : 3 mai 2023

Accepté : 30 mai 2023

Publié: 07 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41375-023-01932-x

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