Le séralutinib inhalé réduit la résistance vasculaire pulmonaire chez les adultes atteints d'HTAP sur 24 semaines

Frantz RP, et al. Colloque scientifique. B13. Dernières nouvelles : résultats d'essais cliniques en médecine pulmonaire. Présenté à : Conférence internationale de l'American Thoracic Society ; 19-24 mai 2023 ; Washington DC

Frantz RP, et al. Colloque scientifique. B13. Dernières nouvelles : résultats d'essais cliniques en médecine pulmonaire. Présenté à : Conférence internationale de l'American Thoracic Society ; 19-24 mai 2023 ; Washington DC

WASHINGTON - Chez les adultes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, le séralutinib a réduit la résistance vasculaire pulmonaire sur 24 semaines, selon une présentation à la conférence internationale de l'American Thoracic Society.

« Le séralutinib, un facteur de croissance dérivé des plaquettes, un facteur de stimulation des colonies 1R et un inhibiteur de la tyrosine kinase c-KIT administré par un inhalateur de poudre sèche pour l'administration pulmonaire profonde, a démontré une activité clinique et une innocuité dans l'essai de phase 2 TORREY »,Robert P. Frantz, MD,cardiologue et interniste à la Mayo Clinic, a déclaré lors de la présentation.

Dans une étude de phase 2 multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (TORREY), Frantz et ses collègues ont analysé 86 adultes (âge médian, 48,8 ans ; 90,7 % de femmes ; 86 % de race blanche) souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire pour voir si le séralutinib inhalé ( Gossamer Bio) était sûr et efficace pendant 24 semaines.

Par rapport à leurs mesures de base, les chercheurs ont cherché à évaluer l'évolution de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) des patients et l'évolution de la distance de marche de 6 minutes (6MWD) au cours de la période d'étude. Ils ont également examiné le NT-proBNP, la structure et la fonction RH par échocardiographie en tant que paramètres exploratoires, ainsi que la compliance artérielle pulmonaire (PAC) et les paramètres hémodynamiques cardiopulmonaires dans les analyses de cathéter cardiaque droit (RHC).

Pendant 2 semaines, les patients ont reçu 60 mg deux fois par jour, et cette dose a augmenté à 90 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance du patient, selon Frantz.

Alors que la plupart des caractéristiques de base étaient similaires entre ceux recevant du séralutinib (n = 44) et ceux recevant un placebo (n = 42), Frantz a souligné que plus de patients recevant le médicament appartenaient à la classe fonctionnelle II de l'OMS que les patients recevant un placebo (n = 30 ; 68,2 % vs n = 20 ; 47,6 %). L'HTAP idiopathique était la classification d'HTAP la plus courante dans les deux groupes, observée chez 20 patients du groupe séralutinib et 22 patients du groupe placebo.

Sur la cohorte totale, le PVR initial était de 668,7 dynes*s/cm5 et le 6MWD était de 407,9 m. De plus, le NT-proBNP moyen de la population totale de patients était de 628,3 ng/L, ce qui, selon Frantz, était élevé.

Frantz a également déclaré que cette cohorte de patients était "bien traitée", avec 57 % (n = 49) sous trois traitements contre l'hypertension pulmonaire et 44,2 % (n = 38) utilisant un agoniste parental de la prostacycline/récepteur de la prostacycline par opposition à l'utilisation orale.

Par rapport aux patients recevant un placebo, les chercheurs ont constaté que les patients recevant du séralutinib présentaient une PVR plus faible entre le départ et la semaine 24 (14,3 % ; P = 0,031). De plus, les patients recevant du séralutinib appartenant à la classe fonctionnelle III de l'OMS ont montré une diminution de 20,8 % de la PVR entre le départ et la semaine 24 (P = 0,0427). Une PVR plus faible à la semaine 24 avec le séralutinib a également été observée dans plusieurs sous-groupes, y compris les médicaments de base pour l'HTAP, l'utilisation initiale de prostacycline, les groupes d'âge plus jeunes et plus âgés que l'âge médian et le marqueur de 65 ans, la race, la région, les strates de PVR, la maladie du tissu conjonctif et REVEAL Scores de risque de 2,0, selon la présentation.

Lors de l'évaluation des patients sur la base de leur score de risque REVEAL 2.0, Frantz a souligné lors de la présentation que les patients avec un score de 6 ou plus ont démontré des réponses plus importantes au séralutinib que les patients avec des scores inférieurs à 6, « indiquant que les patients les plus malades avaient en fait une meilleure réponse que le moins malade », dit-il.

En termes de 6MWD, le seralutinib n'a pas démontré d'amélioration significative à la semaine 24, mais lorsque les chercheurs ont divisé les patients selon la classe fonctionnelle de l'OMS, ils ont constaté que ceux appartenant à la classe fonctionnelle III recevant le seralutinib avaient une augmentation de 37,3 m du 6MWD (P = 0,0476 ).

"Il est important de mentionner que cette étude n'a pas été alimentée pour une différence de 6 minutes de marche, et la marche de 6 minutes était un peu plus longue dans cette étude que certains autres essais", a déclaré Frantz lors de la présentation.

Comparativement au placebo, les patients recevant du séralutinib avaient un NT-proBNP plus faible à la semaine 12 (–309,6 ng/L ; P = 0,0116) et à la fin de la période d'étude (–408,3 ng/L ; P = 0,0012).

"Au cours des 12 dernières semaines de l'étude, il y a eu une aggravation dans le groupe placebo avec une tendance à la hausse du NT-proBNP, ce qui suggère que le séralutinib faisait quelque chose pour empêcher ces patients de progresser et même d'améliorer leur biomarqueur de l'insuffisance cardiaque droite", a déclaré Frantz.

En ce qui concerne les modifications de l'hémodynamique cardio-pulmonaire, le séralutinib a montré une pression artérielle pulmonaire moyenne réduite (différence moyenne des moindres carrés, -4,7 mmHG ; P = 0,0094) et une compliance artérielle pulmonaire plus élevée (différence moyenne des moindres carrés, 0,22 mL/mmHg ; P = 0,041 ) par rapport au placebo, selon la présentation.

Notamment, les améliorations PVR et PAC du seralutinib indiquent que le traitement peut réduire les composantes fixes et pulsatiles de la postcharge ventriculaire droite (RV), selon la présentation.

Enfin, les chercheurs ont observé plus d'arrêts de traitement en raison d'un événement indésirable lié au traitement avec le séralutinib qu'avec le placebo (6 patients contre 1 patient). Le patient placebo a interrompu le traitement en raison d'un test de la fonction hépatique anormal, tandis que chaque patient seralutinib a interrompu le traitement pour une raison différente, notamment la toux, l'augmentation de l'AST/ALT, l'hémoptysie, la bouche sèche, les douleurs abdominales basses et l'augmentation des transaminases, a déclaré Frantz lors de la présentation.

De plus, la toux survenait le plus chez les personnes recevant du séralutinib (43,2 %) et celles recevant un placebo (38,1 %), et Frantz a déclaré que cela était attendu en raison de la nature inhalée de la thérapie.

"L'étude TORREY a atteint son critère d'évaluation principal de réduction de la résistance vasculaire pulmonaire dans une population d'étude prévalente fortement traitée avec des médicaments de base de soins standard", a déclaré Frantz. "Dans une analyse de sous-groupe pré-spécifiée, il y avait un plus grand bénéfice chez les patients de classe fonctionnelle III et ceux à risque plus élevé avec un score REVEAL 2.0 supérieur ou égal à 6. Réduction de la résistance vasculaire pulmonaire combinée à une amélioration des capacités pulmonaires en conjonction avec une réduction du NT -pro-BNP indique que le seralutinib est efficace pour réduire la postcharge du VD et a un effet bénéfique sur le cœur droit. En conséquence, la preuve de concept a été bien démontrée dans cette étude et un programme mondial d'enregistrement de phase 3 dans l'HTAP est prévu.

Selon Frantz, les données échocardiographiques de cette étude seront présentées lors d'une prochaine réunion.